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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE
MEDICINALE

Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg + 25 mg compresse
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse: ogni compressa contiene 2,5 mg di
ramipril e 12, 5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg + 25 mg compresse: ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e
25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti:
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse: lattosio monoidrato 64,5 mg.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg + 25 mg compresse: lattosio monoidrato 129 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICA

Compressa
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse: compresse da bianche a biancastre, a
forma di capsula, non rivestite, piatte, 4 x 8 mm, con un’incisione su un lato. Sull’altro lato, in rilievo “12,5”
.
La compresse non è fatta per essere divisa.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED 5 mg + 25 mg compresse: Compresse da bianche a biancastre, a forma
di capsula, non rivestite, piatte, 5 x 10 mm, con un’incisione su un lato e con bordi su entrambi i lati.
Sull’altro lato, in rilievo “25” .
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
4. INFORMAZIONI
CLINICHE

4.1 Indicazioni
terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. L’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide è indicata
in pazienti la cui pressione sanguigna non è controllata in modo adeguato dal ramipril da solo o
dall’idroclorotiazide da sola.
4.2
Posologia e modo di somministrazione

L’associazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.
Generale: Devono essere corretti deficit elettrolitici e/o di fluidi.
Adulti:
La somministrazione dell’associazione a dose fissa Ramipril e idroclorotiazide GERMED è raccomandata
solo dopo una titolazione individuale della dose dei singoli componenti.
La dose può essere aumentata con intervalli di almeno 3 settimane. La dose iniziale abituale è 2,5 mg di
ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. La dose di mantenimento abituale è 2,5 mg di
ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide o 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. La dose massima
raccomandata è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Pazienti anziani e pazienti con funzionalità renale compromessa:
Si raccomanda di determinare la funzionalità renale all’inizio del trattamento. Il potassio e la creatinina
devono essere monitorati periodicamente in questi pazienti, per esempio ogni due mesi quando il trattamento
è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti anziani e nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min, i singoli componenti
individuali di ramipril e idroclorotiazide vengono titolati individualmente con particolare attenzione, prima
di passare a Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg + 12,5 mg compresse e 5 mg + 25 mg compresse.
Nel caso in cui il paziente abbia avuto benefici da un precedente trattamento con un diuretico, può insorgere
ipotensione sintomatica dopo la dose iniziale del prodotto, specialmente in pazienti con deplezione di sali
(iponatriemia) e/o ipovolemia, causata da un trattamento diuretico precedente. Il diuretico deve essere
interrotto 2 o 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con Ramipril e idroclorotiazide GERMED 2,5 mg +
12,5 mg compresse e 5 mg + 25 mg compresse; in pazienti in cui la sospensione del diuretico è impossibile,
il trattamento deve iniziare con ramipril alla dose di 2,5 mg.
La dose di Ramipril e idroclorotiazide GERMED deve essere mantenuta il più bassa possibile. La dose
massima giornaliera è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED è controindicato in pazienti con funzionalità renale gravemente
compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 mq di superficie corporea) (vedere anche
paragrafo 4.3).
Funzionalità epatica compromessa:
In pazienti con compromissione della funzionalità epatica da media a moderata, la dose di ramipril deve
essere titolata prima di passare a Ramipril e idroclorotiazide GERMED.
Ramipril e idroclorotiazide GERMED non deve essere utilizzato in pazienti con funzionalità epatica
gravemente compromessa e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).
Bambini e adolescenti (<18 anni di età):
Ramipril e idroclorotiazide GERMED non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti al di sotto dei
18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.1)
Somministrazione:
Ramipril e idroclorotiazide GERMED deve essere assunto come dose singola la mattina con una sufficiente
quantità di liquido . Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
I pazienti ad alto rischio di ipotensione acuta grave devono essere monitorati dal punto di vista medico
preferibilmente in ospedale, fino a quando si attende il massimo effetto dopo la somministrazione della
prima dose e ogni qual volta la dose di ACE inibitore e diuretico viene aumentata. Questo si applica anche a
pazienti con angina pectoris o malattia cerebrovascolare, nei quali un’eccessiva ipotensione può portare ad
infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare. In pazienti con ipertensione maligna o insufficienza
cardiaca grave l’inizio della terapia e gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati in ospedale.
4.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità al ramipril, ad altri ACE inibitori , alle tiazidi o ad altri derivati sulfonamidici o a uno • Anamnesi di edema angioneurotico relativo ad un precedente trattamento con un ACE inibitore • Edema angioneurotico ereditario/idiopatico • Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina 30ml/min /1,73 m2 di • Funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi • Sia durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza, sia durante l’allattamento (vedere paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ramipril
Ipotensione sintomatica
Si verifica ipotensione sintomatica raramente in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi
che assumono ramipril, l’ipotensione si verifica più frequentemente in pazienti ipovolemici (per es. a causa
di una terapia diuretica, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito), o che soffrono di
ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). É stata osservata in pazienti con insufficienza
cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. Questo si verifica con più probabilità in pazienti con
gradi più gravi di insufficienza cardiaca, come conseguenza dell’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, o in
chi soffre di iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Poiché ramipril/idroclorotiazide
contiene idroclorotiazide, il trattamento con altri diuretici deve, se possibile essere interrotto prima di iniziare
il trattamento.
In pazienti con rischio aumentato di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della
dose devono essere monitorati attentamente. Simili considerazioni si applicano a pazienti con malattia
ischemica cardiaca o malattia cerebrovascolare, nei quali una caduta eccessiva della pressione sanguigna può
portare ad infarto del miocardio o ad accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere sistemato in posizione supina e, se necessario, ricevere
un’infusione endovenosa di una normale soluzione salina. Una risposta ipotensiva transitoria non è una
controindicazione per ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza complicazioni una
volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo l’espansione di volume.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che hanno una pressione sanguigna nella norma o bassa, si può
verificare, con il ramipril una diminuzione ulteriore della pressione sanguigna sistolica. Questo effetto è
previsto e di solito non richiede un’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può
essere necessaria una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento con ramipril.
Stenosi della valvola aortica e della valvola mitrale/Cardiomiopatia ipertrofica

Come con altri ACE inibitori, ramipril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della
valvola mitrale e ostruzione del flusso in uscita del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia
ipertrofica.
In caso di rilevanza emodinamica non deve essere somministrata una combinazione fissa di ramipril e
idroclorotiazide.
Aldosteronismo primario (sindrome di Conn)
L’uso di una combinazione fissa di ramipril/ idroclorotiazide è controindicato, poiché i pazienti con
aldosteronismo primario non rispondono agli agenti ipertensivi con l’inibizione del sistema renina-
angiotensina.

Compromissione renale/stenosi dell’arteria renale
Vedere paragrafo 4.2.
In pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione a seguito dell’inizio della terapia con ACE inibitori può
portare a un’ulteriore riduzione della funzionalità renale. È stata segnalata in questa situazione insufficienza
renale acuta, di solito reversibile.
La combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è controindicata nella stenosi dell’arteria renale. Se si
sospetta una stenosi dell’arteria renale, deve essere eseguita una renografia prima di iniziare il trattamento.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con una stenosi dell’arteria di un solo rene, che sono stati trattati con ACE inibitori, si sono verificati aumenti dell’urea e della creatinina sierica nel sangue, di solito reversibile dopo interruzione del trattamento. Questo rischio è più alto in pazienti con insufficienza renale. Se il paziente soffre contemporaneamente di ipertensione renovascolare, c’è un rischio aumentato di ipotensione grave e insufficienza renale. In questi pazienti, si deve iniziare il trattamento sotto stretto controllo medico con dosi basse e con un’attenta titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può dare un contributo agli eventi sopracitati, questi medicinali devono essere interrotti e deve essere monitorata la funzionalità renale durante le prime settimane di terapia con ramipril. Sono stati osservati aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina sierica in alcuni pazienti ipertesi senza una preesistente malattia renale vascolare, di solito minori e transitorie in particolar modo quando ramipril è stato somministrato contemporaneamente ad un diuretico. Questo si verifica più probabilmente in pazienti con una preesistente compromissione renale. Può essere richiesta una riduzione della dose e/o un’interruzione del diuretico e/o del ramipril. Pazienti con trapianto renale Poiché non c’è esperienza sull’uso di ramipril in pazienti con un trapianto renale recente, non si raccomanda la somministrazione di ramipril per questo gruppo di pazienti. Ipersensibilità/angioedema Sono stati segnalati raramente angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il ramipril. Questo si può verificare in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il ramipril deve essere interrotto tempestivamente e si deve iniziare un trattamento appropriato e il monitoraggio per assicurare la completa risoluzione di tutti i sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nel caso in cui sia gonfia solo la lingua, senza affanno, può essere richiesta una prolungata osservazione del paziente poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi può essere insufficiente. Molto raramente, sono stati segnalati casi di morte improvvisa dovuti ad angioedema, associati a edema laringeo o edema della lingua. Edema che coinvolge la lingua, la glottide o la laringe, probabilmente è causa di ostruzione delle vie aeree, in particolar modo in pazienti con storia di interventi alle vie aeree. In questi casi deve essere tempestivamente somministrata una terapia di emergenza. Questo può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e sostenuta risoluzione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlata alla terapia con ACE inibitori possono essere esposti a rischio maggiore di angioedema mentre assumono un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere utilizzato un tipo diverso di membrane da dialisi o una classe diversa di agenti antiipertensivi. Reazioni anafilattoidi LDL aferesi In rari casi, pazienti che assumevano ACE inibitori durante l’LDL-aferesi (LDL= lipoproteine a bassa densità) con destrano solfato hanno avuto esperienza di reazioni anafilattoidi rischiose per la vita. Queste reazioni venivano evitate dalla sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Desensibilizzazione Pazienti che assumevano ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (es. dal veleno degli imenotteri) hanno avuto reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano interrotti temporaneamente ma ricomparivano con una somministrazione involontaria del medicinale. Insufficienza epatica In casi molto rari gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e porta a necrosi fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. In pazienti che assumono ACE inibitori che sviluppano ittero o aumenti significativi degli enzimi epatici, il ramipril deve essere interrotto e deve essere stabilito un follow-up medico. Neutropenia/agranulocitosi Sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumevano ACE inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione, si verifica raramente neutropenia. La neutropenia e l’agranulocitosi sono reversibili a seguito dell’interruzione dell’ACE inibitore. Il ramipril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, in particolar modo se è presente una funzionalità renale compromessa preesistente. Alcuni di questi pazienti sviluppano gravi infezioni, che in pochi casi non rispondono alla terapia intensiva con antibiotici. Se il ramipril viene utilizzato in questi pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere invitati a segnalare qualsiasi segno di infezione. Razza Gli ACE inibitori possono causare una frequenza più alta di angioedema nei pazienti neri che in pazienti non neri. Come per gli altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Tosse È stata segnalata tosse con l’uso di ACE inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata parte della diagnosi differenziale di tosse. Insufficienza cardiaca grave In pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) il trattamento deve essere iniziato con una attenta supervisione medica, e la dose iniziale deve essere bassa. Chirurgia/anestesia Il ramipril può causare ipotensione o shock ipotensivo in pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o che sono sotto anestesia, come risultato del potenziamento degli anestetici, che possono causare ipotensione. Il trattamento appropriato in questi casi è la ricostituzione del volume. Le tiazidi possono ridurre la risposta arteriosa alla noradrenalina. Nelle operazioni di emergenza la dose di premedicazione e di anestetico devono essere ridotte. Le tiazidi possono aumentare la risposta alla tubocurarina. Il trattamento con un’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide deve, se possibile, essere interrotto prima dell’intervento chirurgico, in alternativa deve essere prestata particolare attenzione per affrontare l’ostruzione del flusso in uscita dal ventricolo sinistro. Iperkaliemia Sono stati osservati aumenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso ramipril. I pazienti a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o quelli che usano contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati a un aumento del potassio sierico (ad es. eparina). Se l’uso concomitante degli agenti sopracitati è ritenuto appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere 4.5). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con altri agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore il controllo glicemico deve essere strettamente monitorato. (vedere 4.5). Litio La combinazione di litio e ramipril generalmente non è raccomandata (vedere 4.5). Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio Sebbene i livelli di potassio, di solito, negli studi clinici con gli ACE inibitori rimangano entro i limiti normali, alcuni pazienti hanno avuto esperienza di iperkaliemia, dopotutto. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. In particolar modo in pazienti con ridotta funzionalità renale, gli integratori di potassio, i diuretici risparmiatori di potassio o i sostitutii del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento di potassio serico. Il ramipril somministrato contemporaneamente ai diuretici risparmiatori di potassio, può risultare in una ipokaliemia indotta da diuretici. Proteinuria: Si può verificare in particolar modo in pazienti con una compromissione esistente della funzionalità renale o su dosi relativamente alte di ACE inibitori. Idroclorotiazide Funzionalità renale compromessa In pazienti con ridotta funzionalità renale, le tiazidi possono precipitare l’azotemia. In pazienti con funzionalità renale compromessa, si possono verificare effetti cumulativi del medicinale. Se si sviluppa insufficienza renale progressiva, caratterizzata da un incremento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione della terapia, e deve essere tenuta in considerazione l’interruzione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità epatica compromessa Le tiazidi devono essere utilizzate con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa o disturbi progressivi della funzionalità epatica, poiché piccole variazioni dell’equilibrio di liquidi ed elettroliti possono portare a coma epatico. (vedere paragrafo 4.3). Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Nel diabete possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante al terapia con tiazidi. Alla terapia diuretica con tiazidi sono stati associati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi . In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici si può verificare iperuricemia, o si può sviluppare gotta evidente. Gotta In alcuni pazienti, il trattamento con tiazidi può causare iperuricemia e/o gotta. Comunque, il ramipril può aumentare l’escrezione di acido urico, e questo attenua l’effetto di iperuricemia dell’idroclorotiazide. Squilibri elettrolitici Deve essere eseguita una determinazione periodica degli elettroliti sierici a intervalli appropriati, per ogni paziente trattato con diuretici. Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide , possono causare squilibrio di liquidi ed elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segnali di avvertimento dello squilibrio di liquidi ed elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia, o crampi muscolari, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disordini gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene si possa sviluppare ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, l’uso concomitante di ramipril può diminuire l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è più probabile nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che soffrono di diuresi rapida, in pazienti che hanno un’assunzione orale di elettroliti inadeguata e in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi o ACTH (vedere 4.5). Quando fa caldo si può verificare iponatriemia in pazienti edematosi. La carenza di cloro è generalmente lieve e non necessita di trattamento. Il potassio sierico deve essere determinato prima che sia iniziato il trattamento, dopo una settimana di trattamento, e poi misurato a intervalli regolari in seguito. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (es. eparina sodica) possono causare un aumento dei livelli di potassio sierico. In pazienti con lungo intervallo QT idiopatico o causata da un medicinale, sia ipokaliemia e bradicardia sono fattori di rischio che possono causare torsioni di punta. In questi casi il potassio sierico deve essere monitorato a frequenti intervalli. Le tiazidi possono ridurre l’escrezione di potassio e causare un lieve intermittente aumento dei livelli di calcio sierico anche in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può essere un indizio di un iperparatiroidismo nascosto. Le tiazidi devono essere interrotte prima che vengano effettuati i test della funzionalità paratiroidea. Le tiazidi si sono dimostrate aumentare l’escrezione renale di magnesio, che può portare ad ipomagnesia. Neutropenia/Agranulocitosi La dose fissa di combinazione di ramipril e idroclorotiazide deve essere interrotta se si scopre o si sospetta neutropenia (neutrofili minori di 1000/mm3). Test antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività ai test anti-doping Altro Si possono verificare reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza un’anamnesi di asma allergico o bronchiale. Sono state segnalate possibilità di un peggioramento o di un’attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide può essere utilizzata solo dopo una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio sotto un regolare monitoraggio di parametri clinici e di laboratorio rappresentativi in caso di: - disturbo delle reazioni immunitarie o malattia del collagene (es. lupus eritematoso, scleroderma) - terapia sistemica concomitante con medicinali che sopprimono le reazioni immunitarie (es. corticoidi, citostatici, antimetaboliti), allopurinolo, procainamide o litio) Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono state segnalate le seguenti interazioni tra ramipril/idroclorotiazide compresse, altri ACE inibitori o prodotti che contengono idroclorotiazide. Ramipril Diuretici Quando viene aggiunto un diuretico alla terapia di un paziente che assume ramipril, l’effetto antiipertensivo è di solito additivo. I pazienti che già assumono diuretici e in particolar modo quelli nei quali la terapia con diuretici è stata istituita recentemente, possono occasionalmente soffrire di una eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando viene aggiunto ramipril. La possibilità di ipotensione sintomatica con ramipril può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima dell’inizio del trattamento con ramipril (vedere paragrafo 4.4). Antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico <3g/die La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore. I FANS e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare a deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente , si può verificare insufficienza renale acuta, in particolar modo in pazienti con funzionalità renale compromessa come negli anziani o nelle persone disidratate. Altri antiipertensivi L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare l’effetto ipotensivo di ramipril. L’uso concomitante di trinitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può portare a ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori; i pazienti devono essere monitorati attentamente. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di diminuzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava verificarsi con più probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato in pazienti con compromissione renale. Allopurinolo La somministrazione concomitante di ACE inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di insufficienza renale e può portare a un aumento del rischio di leucopenia. Ciclosporina La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di insufficienza renale e iperkaliemia. Lovastatina La somministrazione concomitante di ACE inibitori e lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia. Procainamide, citostatici o medicinali immunosoppressori La somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un rischio aumentato di leucopenia. Emodialisi Ramipril/Idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono dialisi poiché è stata segnalata un’alta incidenza di reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con ACE inibitori. Idroclorotiazide Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti L’idroclorotiazide può causare squilibri elettrolitici, specialmente ipokaliemia. Sali di calcio/vitamina D Si può verificare un aumento dei livelli di calcio sierico come risultato di una diminuita escrezione se somministrati contemporaneamente a diuretici tiazidici. Glicosidi cardiaci Un aumentato rischio di intossicazione da digitatici insieme a tiazidi induce ipokaliemia. Gli effetti e gli effetti indesiderati (potenziamento di effetti cardiotossici) di glicosidi digitalici e agenti antiaritmici può essere potenziato se c’è una preesistente carenza di potassio e/o carenza di magnesio. Colestiramina e colestipolo Queste possono ridurre o rallentare l’assorbimento di idroclorotiazide. Quindi i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo questi farmaci. Rilassanti muscolari non depolarizzanti (es. derivati del curaro) L’effetto di questi medicinali può essere aumentato dall’idroclorotiazide. Medicinali associati a torsione di punta A causa del rischio di ipokaliemia, deve essere prestata attenzione se viene somministrata idroclorotiazide contemporaneamente a medicinali associati a torsione di punta quali ad es. alcuni antipsicotici e altri medicinali che sono noti per indurre torsioni di punta. Sotalolo L’ipokaliemia indotta da tiazidi può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo. Ramipril/Idroclorotiazide Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio Anche se i livelli di potassio rimanevano di solito entro i limiti normali negli studi clinici con ACE inibitori, alcuni pazienti hanno avuto comunque episodi di iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale , diabete mellito e uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. In particolar modo in pazienti con ridotta funzionalità renale gli integratori di potassio, i diuretici risparmiatori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi di potassio sierico. Il ramipril somministrato contemporaneamente a diuretici risparmiatori di potassio, può portare a un miglioramento dell’ipokaliemia indotta da diuretici. Litio Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio sierico e tossicità, durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e incrementare la già aumentata tossicità da litio con ACE inibitori. L’uso di ramipril con il litio non è raccomandato, ma se si rende necessaria l’associazione, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico (vedere paragrafo 4.4). Trimetoprim La somministrazione concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumentano il rischio di iperkaliemia. Agenti antidiabetici orali (es. sulfaniluree/biguanidi come la metformina) insulina L’idroclorotiazide può probabilmente ridurre l’effetto di questi medicinali e il ramipril può pronunciare l’effetto ipoglicemizzante. Sodio cloruro Riduce l’effetto antiipertensivo dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide. Trattamento con alte dosi di salicilati(>3 g/die) L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico sul SNC dei salicilati Alcool L’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide può potenziare l’effetto dell’alcool. La concomitante
assunzione di alcool può peggiorare l’ipotensione ortostatica.
Liquirizia
La liquirizia può portare a perdita di potassio e di magnesio.
Metildopa
È stata descritta emolisi dovuta alla formazione di anticorpi contro il componente efficace idroclorotiazide.
Ipnotici, stupefacenti, anestetici
Peggioramento dell’ipotensione (ortostatica) (gli anestesisti devono essere informati del trattamento con la
combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide , vedere anche paragrafo 4.4).
Mezzi di contrasto contenenti iodio
Aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolar modo con alte dosi di mezzi di contrasto
contenenti iodio.
4.6 Gravidanza
allattamento

Gravidanza
Ramipril/Idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Quando si
programma o viene confermata una gravidanza, deve essere iniziato un trattamento alternativo prima
possibile. Non sono stati condotti studi controllati con ACE inibitori sugli uomini, ma un numero di casi
limitati di esposizione nel primo trimestre di gravidanza non ha evidenziato malformazioni.
Ramipril/Idroclorotiazide può causare, quando somministrato a donne in gravidanza morbilità fetale e
neonatale. Alcune dozzine di casi sono stati segnalati nella letteratura mondiale.
L’esposizione prolungata durante il secondo e il terzo trimestre può indurre tossicità nei feti (diminuita
funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e nei neonati (insufficienza renale
neonatale, ipotensione e iperkaliemia). In più, l’uso di ACE inibitori (incluso Ramipril/Idroclorotiazide) è
stato associato ad un potenziale aumento del rischio di difetti della nascita.
Quando la gravidanza è certa, gli ACE inibitori devono essere interrotti il prima possibile e deve essere
condotto regolarmente un monitoraggio dello sviluppo fetale. Nelle donne che stanno programmando una
gravidanza, gli ACE inibitori (incluso ramipril/idroclorotiazide) non devono essere utilizzati. Donne in età
fertile devono essere rese consapevoli dei potenziali rischi e gli ACE inibitori (incluso
ramipril/idroclorotiazide) devono essere somministrati solo dopo un attento consiglio e dopo la
considerazione dei rischi e dei benefici individuali.
L’idroclorotiazide in caso di prolungata esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza può causare
ischemia feto-placentare e rischio di ritardo della crescita. In più, sono stati segnalati casi rari di ipoglicemia,
ittero e trombocitopenia nei neonati in caso di esposizione vicino al termine. Altri effetti indesiderati visti
negli adulti possono anche verificarsi nei neonati.
L’idroclorotiazide può ridurre sia il volume di plasma, sia il flusso sanguigno uteroplacentare.
Allattamento
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato nel periodo di allattamento. Sia il ramipril, sia l’idroclorotiazide
sono escreti nel latte umano. Nelle madri che allattano, le tiazidi sono state associate a diminuzione o anche a
soppressione dell’allattamento. Si possono verificare ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e
ittero nucleare. A causa della potenziali gravi reazioni avverse nei lattanti da parte di entrambi i farmaci, si
deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo conto dell’importanza di
questa terapia per la madre.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ramipril e idroclorotiazide GERMED hanno influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari A causa delle reazioni individuali differenti, la capacità di guidare o usare macchinari o lavorare in sicurezza
può essere compromessa. Questo si applica in particolar modo all’inizio del trattamento dopo aver aumentato
il dosaggio, nel cambiare la preparazione, o durante la concomitante assunzione di etanolo.
4.8 Effetti
indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione alla terapia con ACE inibitori, ramipril o idroclorotiazide: sintomi quali vertigini, debolezza generale, visione offuscata si sono verificati raramente con disturbi dello stato di coscienza (sincope). Si è verificata ipotensione grave dopo l’inizio o l’aumento della terapia. Questo si verifica in particolar modo in alcuni gruppi a rischio (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi isolati di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto del miocardio, grave ipotensione con shock, attacchi ischemici transitori e emorragia cerebrale, e infarto cerebrale ischemico, per gli ACE inibitori in associazione a ipotensione. Sono state utilizzate le seguenti terminologie per classificare il verificarsi di effetti indesiderati: Molto comune(≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 a <1/10) Non comune (≥ 1/1000 a <1/100) Raro (≥ 1/10.000 a <1/1000) Molto raro (≥ 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Frequenza Classificazione sistemica organica Angina pectoris, infarto del miocardio, aritmia, palpitazioni, tachicardia. addominale, vomito, epigastrici, sete, fauci, vomito, diarrea, perdita infiammazione delle di appetito membrane mucose della bocca e della lingua, sialadenite, glossite (BUN), urea nel sangue, e creatinina sierica, disidratazione Patologie della cute e Reazioni allergiche Fotosensibilità, Johnson, necrolisi epidermica tossica reazioni cutanee psoriasiformi o pemfigoidi, lupus eritematoso, alopecia*, peggioramento della psoriasi, onicolisi mialgia, artralgia, debolezza muscolare, artrite metabolismo e della iperuricemia,con liquidi ed elettrolitico aumento dell’amilasi, , ipercloremia, (in particolar modo in peggioramento del diabete pazienti con malattia renale preesistente), ipocloremia, alcalosi metabolica peggioramento della sindrome di Raynaud, disordini alle vene, infiammazioni venose, trombosi, emboli alla sede di somministrazione Patologie (in caso di preesistente calcolosi biliare), necrosi epatica riproduttivo e della mammella Disturbi psichiatrici 1 Incidenza aumentata di edema angioneurotico in persone nere, gli ACE inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico compresi viso e tessuto orofaringeo in un gruppo minore di pazienti 2 Il monitoraggio medico del paziente è richiesto quando si verificano ittero o enzimi epatici elevati. 3 In caso di gravi reazioni cutanee è necessario contattare il medico immediatamente.
È stato segnalato un insieme di sintomi associato a uno o più dei seguenti sintomi:
Febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test ANA per gli anticorpi antinucleo positivo, aumentata
sedimentazione dei globuli rossi (ESR), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre
manifestazioni dermatologiche.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi di intossicazione:
In modo dipendente dalla misura del sovradosaggio si possono verificare i seguenti sintomi: diuresi ritardata, disturbi elettrolitici, ipotensione grave, stato di coscienza compromesso (incluso coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale, e ileo paralitico. Trattamento In caso si verifichino sovradosaggio o intossicazione, il trattamento dipende dal modo e dal tempo di assunzione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. In aggiunta alle misure generali che vengono utilizzate per l’eliminazione delle sostanze (es. lavanda gastrica, sostanze adsorbenti e sodio solfato) entro 30 minuti dopo l’assunzione di ramipril/idroclorotiazide, devono essere monitorati i parametri vitali, e se necessario aggiustati nell’unità di cura intensiva. Il componente ramipril può raramente essere eliminato dalla dialisi (vedere paragrafo 4.4 Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi) In caso di ipotensione prima di tutto deve essere implementato il ricambio di fluidi con cloruro di sodio. Se la risposta è inadeguata, devono essere somministrate catecolamine per endovena. Può essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II. In caso di bradicardia refrattaria deve essere istituito il trattamento pacemaker. Il monitoraggio costante dell’acqua, dell’equilibrio elettrolitico e acido/base, del glucosio del sangue e delle sostanze nelle urine è essenziale. In caso di ipokaliemia, è necessaria un’integrazione di potassio. In caso di edema angioneurotico rischioso per la vita, con coinvolgimento della lingua, della glottide e/o della laringe si raccomandano i seguenti trattamenti di emergenza: -Immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mg di adrenalina o una lenta somministrazione endovena di adrenalina mentre si registra ECG e si misura la pressione sanguigna. -Glucocorticoidi somministrati endovena o intramuscolo -Si raccomanda inoltre di somministrare per via endovenosa antistaminici e antagonisti dei recettori H2. -In aggiunta all’uso di adrenalina si può prendere in considerazione la somministrazione di inattivatore C1, se c’è una carenza nota di inattivatore C1.
5. PROPRIETÀ
FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà
farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C 09 BA 05
Ramipril/idroclorotiazide ha un effetto antiipertensivo e un effetto diuretico. Ramipril e idroclorotiazide sono
utilizzati da soli o in associazioni come terapia antiipertensiva. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le
sostanze si completano a vicenda. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le sostanze sono pressoché additivi,
mentre la perdita di potassio causata dall’idroclorotiazide viene ridotta dal ramipril
Ramipril:
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I
(sinonimo: enzima di conversione dell’angiotensina, kininasi II). Questo enzima catalizza nel plasma la
conversione tessutale dell’angiotensina I nel vasocostrittore attivo angiotensina II e anche la degradazione
del vasodilatatore attivo bradichinina.
La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a
vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche la liberazione di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione della
liberazione di aldosterone. Si è notato in studi su animali un aumento dell’attività della bradichinina, che
contribuisce probabilmente agli effetti cardioprotettivi ed endotelioprotettivi. Fino a che punto ciò sia anche
responsabile di alcune reazioni avverse (ad es. tosse secca), ancora non è stato compreso.
L’uso del ramipril causa una riduzione marcata nella resistenza periferica delle arterie. Di solito, non si
verificano cambiamenti più grandi del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi porta a una riduzione della pressione sanguigna in
posizione sia eretta sia supina senza un aumento compensatorio delle pulsazioni. L’effetto antiipertensivo è
evidente in 1 o 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola nella maggior parte dei pazienti. L’effetto
massimo si osserva dopo 3-6 ore a seguito dell’assunzione di una dose singola. L’effetto antiipertensivo a
seguito di una dose singola si mantiene di solito per almeno 24 ore. Durante il trattamento continuato con il
ramipril, l’effetto antiipertensivo massimo di solito si raggiunge entro 2-4 settimane. È stato dimostrato che
l’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento a lungo termine di 2 anni. Una brusca interruzione
dell’assunzione di ramipril non causa come conseguenza un rapido ed eccessivo aumento della pressione
sanguigna.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nei tubuli distali.
L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un’aumentata escrezione renale di urina
(dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e di magnesio è aumentato mentre
l’escrezione di acido urico è ridotta. Dosi massicce causano una escrezione aumentata di bicarbonato e
durante il trattamento a lungo termine riduce l’escrezione di calcio.
I possibili meccanismi di azione possono essere: variazione nell’equilibrio del sodio, riduzione dell’acqua
extracellulare e del volume plasmatici, cambiamento nella resistenza renale vascolare e anche ridotta risposta
alla noradrenalina e all’angiotensina II.
L’escrezione di elettroliti e di acqua inizia approssimativamente 2 ore dopo la somministrazione, il massimo
si raggiunge dopo 3-6 ore e si mantiene per 6-12 ore. L’effetto antiipertensivo si dimostra dopo 3-4 giorni e
si mantiene fino a una settimana dopo l’interruzione del trattamento.
Nel trattamento a lungo termine, l’effetto di abbassamento della pressione sanguigna si vede anche a dosi più
basse rispetto alle dosi necessarie per raggiungere un effetto diuretico. L’effetto di diminuzione della
pressione sanguigna è accompagnato da un lieve aumento della frazione filtrata, della resistenza
renovascolare e dell’attività della renina nel plasma.
Singole dosi elevate di idroclorotiazide causano una riduzione del volume plasmatico, del tasso di filtrazione
glomerulare, del flusso renale plasmatico e della pressione arteriosa media. Durante il trattamento a lungo
termine con basse dosi, il volume plasmatico rimane diminuito, mentre il flusso cardiaco in uscita e la
velocità di filtrazione glomerulare ritorna ai valori base come prima dell’inizio del trattamento. La pressione
sanguigna arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica rimangono diminuite.
I diuretici tiazidici possono inibire l’allattamento.

Trattamento combinato con ramipril e idroclorotiazide
L’attività plasmatica dell’ACE era quasi totalmente inibita da dosi singole di 5 mg di ramipril, quando
somministrato da solo o in associazione con 25 mg di idroclorotiazide. Anche la diuresi era la stessa dopo la
somministrazione di 25 mg di idroclorotiazide, da sola o in associazione con 5 mg di ramipril. Non era
presente interazione farmacodinamica tra i due farmaci nell’inibizione dell’ACE.
Dopo la somministrazione di dosi ripetute non sono state osservate interazioni farmacodinamiche riguardanti
al volume di diuresi. Comunque, dopo il quarto giorno di trattamento, il flusso urinario massimo era
significativamente più alto con l’associazione che con idroclorotiazide da sola. Questo effetto può
rappresentare un vantaggio nell’uso terapeutico.
È stato osservato un lieve incremento della natriuresi con l’associazione, in confronto con l’idroclorotiazide
da sola. Questo può contribuire all’effetto antiipertensivo additivo dell’associazione.
Una lieve riduzione dell’escrezione di potassio è stata registrata dopo l’associazione di ramipril alla terapia
con idroclorotiazide da sola. L’associazione compensa anche la diminuzione del flusso plasmatico renale
osservato in monoterapia con idroclorotiazide. Il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) non era coinvolto.

5.2 Proprietà
farmacocinetiche

Ramipril

Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Determinato come radioattività
ritrovata nelle urine, che rappresenta solo una delle vie di eliminazione, l’assorbimento di ramipril è almeno
il 56%. L’assunzione concomitante di cibo non ha influenza sull’assorbimento.
Il profarmaco ramipril viene sottoposto a esteso metabolismo epatico di primo passaggio, che è importante
per la formazione (per idrolisi, principalmente nel fegato) del solo metabolita attivo, ramiprilato. Insieme a
questa attivazione a ramiprilato, il ramipril viene glucuronato e trasformato in ramipril dichetopiperazina
(estere). Il ramipril viene glucuronato e trasformato in ramipril dichetopiperazina (acido). A causa di questa
attivazione/metabolizzazione del profarmaco, circa il 20% della dose somministrata per os è biodisponibile.
A seguito della somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg, la biodisponibilità del ramiprilato è circa 45%
rispetto alla biodisponibilità dopo somministrazione endovena delle stesse dosi di ramipril.
La concentrazione plasmatica massima a seguito della somministrazione orale viene raggiunta in 1 ora.
L’emivita di eliminazione è di circa 1 ora. La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato è raggiunta
entro 2-4 ore a seguito della somministrazione orale di ramipril.
L’emivita di eliminazione di ramipril è circa 1 ora. Dopo somministrazione endovena, il volume di
distribuzione del ramipril è circa 90 litri (1,2 l/kg), e quella del ramiprilato circa 500 litri (6,7 l/kg). Il legame
di ramipril e ramiprilato con le proteine è di circa il 73% e 56%, rispettivamente. Gli studi su animali che
allattano hanno dimostrato che il ramipril passa nel latte materno.
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. La fase iniziale di
distribuzione ed eliminazione ha emivita di circa 3 ore. È seguito da una fase intermedia con emivita di
eliminazione di circa 15 ore e da una fase terminale con concentrazioni plasmatiche di ramiprilato molto
basse ed emivita di circa 4-5 giorni. Questa fase terminale è dovuta alla lenta dissociazione del ramiprilato
dal legame forte ma saturo all’ACE.
Nonostante la lunga fase terminale, le concentrazioni plasmatiche del ramipril allo stato stazionario vengono
raggiunte dopo circa 4 giorni dopo una singola dose giornaliera di 2,5 mg di ramipril o più. L’emivita di
eliminazione effettiva, rilevante per il dosaggio, è 13-17 ore dopo dosi ripetute.
A seguito della somministrazione orale di 10 mg di ramipril radioattivo, circa il 40% viene escreto nelle feci
e circa il 60% nelle urine. A seguito della somministrazione endovena di ramipril, circa il 50-60% della dose
viene trovata nelle urine (come ramipril e metaboliti), e circa il 50% era apparentemente eliminata attraverso
una via non renale. Dopo somministrazione endovena di ramiprilato, circa il 70% della sostanza e dei suoi
metaboliti vengono ritrovati nelle urine, indicando che circa il 30% dell’escrezione del ramipril non avviene
per via renale. Dopo la somministrazione di 5 mg di ramipril in pazienti con drenaggio del dotto biliare, circa
la stessa quantità di ramipril e dei suoi metaboliti sono escreti nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore.
Circa l’80-90% dei metaboliti escreti nelle urine e nella bile erano identificati come ramiprilato o metaboliti
del ramiprilato. Il ramipril glucuronide e il ramipril dichetopiperaziona rappresentavano circa il 10-20% del
totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresentava circa il 2%.
La cinetiche di ramipril e ramiprilato in adulti sani di età tra 65 e 76 anni corrispondono alla cinetica di
ramipril e ramiprilato in individui giovani sani.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’escrezione renale di ramiprilato è ridotta. La clearance
renale del ramiprilato è correlata in modo proporzionale alla clearance della creatinina. Questo porta a un
aumento delle concentrazioni plasmatiche e ritarda l’eliminazione del ramiprilato rispetto ai pazienti con
funzionalità renale normale.
Quando il ramipril viene somministrato ad alte dosi (10 mg), una funzionalità epatica compromessa ritarda
l’attivazione del ramipril a ramiprilato, portando a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramipril.
L’eliminazione del ramiprilato è diminuita.
Neanche in adulti sani, pazienti ipertesi o pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca, è stato trovato
accumulo rilevante di ramipril e ramiprilato dopo somministrazione orale di 5 mg una volta al giorno per due
settimane.

Idroclorotiazide
Circa il 70% dell’idroclorotiazide viene assorbito dopo somministrazione orale e la biodisponibilità è circa il
70%. Le concentrazioni plasmatiche massime di 70 ng/ml vengono raggiunte in 1,5-4 ore a seguito della
somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide. Le concentrazioni plasmatiche massime di 142 ng/ml
vengono raggiunte in 2-5 ore a seguito della somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide. Le
concentrazioni plasmatiche massime di 260 ng/ml vengono raggiunte in 2-4 ore a seguito della
somministrazione di 50 mg di idroclorotiazide. Circa il 40% dell’idroclorotiazide si lega alle proteine
plasmatiche.
L’idroclorotiazide passa nel latte materno in piccole quantità.
L’idroclorotiazide viene quasi completamente escreta (più del 95%) attraverso i reni come sostanza
immodificata. A seguito di somministrazione orale di una dose singola, il 50-70% viene escreto entro 24 ore.
Il farmaco viene ritrovato nelle urine già 60 minuti dopo l’assunzione. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.
L’escrezione è diminuita nella compromissione renale e l’emivita è prolungata. La clearance renale di
idroclorotiazide è strettamente correlata alla clearance della creatinina. In pazienti con velocità di filtrazione
glomerulare minore di 10 mg/min, solo il 10% della dose somministrata veniva ritrovato nelle urine.
Nuovi studi indicano che l’escrezione è parzialmente non renale (bile).
Non si è notato nessun cambiamento rilevante nella farmacocinetica della cirrosi epatica. Esami sulla
farmacocinetica in pazienti con insufficienza cardiaca non sono disponibili.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influenza la biodisponibilità dei singoli
componenti. L’associazione fissa di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide e la corrispondente
associazione libera di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide può essere considerata bioequivalente.
5.3
Dati preclinici di sicurezza

In studi su animali gli ACE inibitori inducono effetti avversi sul tardo sviluppo fetale, che porta a morte
fetale e a effetti congeniti, che in particolare coinvolgono il cranio. Sono stati segnalati anche fetotossicità,
ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa siano
dovute all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale e parzialmente
all’ischemia risultante dall’ipotensione materna e alla diminuzione del flusso sanguigno fetale placentare e
all’apporto di ossigeno e nutrienti al feto. (vedere 4.6).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tossicità con dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno,
6. INFORMAZIONI
FARMACEUTICHE
Elenco degli eccipienti

Amido di mais pregelatinizzato
Sodio stearil fumarato
Sodio bicarbonato
Lattosio monoidrato
Sodio croscarmellosa
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
6.5
Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/Al: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 compresse
Contenitore di PP con essiccante e tappo in PE: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 compresse
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Germed Pharma S.p.A.
Via Cesare Cantù 11, 20092 Cinisello Balsamo (MI)
Italia
8. NUMERO(I)
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ramipril e Idroclorotiazide GERMED 2,5 mg/12,5 mg compresse:
AIC 038170027/M in blister AL/AL
AIC 038170116/M in contenitore PP
Ramipril e Idroclorotiazide GERMED 5 mg/25 mg compresse:
AIC 038170205/M in blister AL/AL
AIC 038170294/m in contenitore PP
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
18 Dicembre 2007 – GU 302 del 31.12.2007
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Marzo 2009

Source: http://www.germedpharma.it/admin/pdf/44.pdf