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Guidoni C, Figueiredo FT & Silva AG (2007)Plantas contendo isoflavonas no tratamento da síndrome da menopausa e nos distúrbios do climatério. Natureza on line 5(1): 25-29. [on line] http://www.naturezaonline.com.br Camile Guidoni¹, Fabíola T Figueiredo¹ & Ary G Silva2
Plantas contendo isoflavonas no tratamento da síndrome da
menopausa e nos distúrbios do climatério.3
Plants containing isoflavones in the treatment of the menopause syndrom and in climaterium disorders.
Resumo Nos últimos anos tem ocorrido um grande
red clover, Trifolium pratense L. It is known that information aumento no consumo de produtos derivados de plantas about hormonal replacement using plant extracts with contendo isoflavonas, devido à disseminação de informações isoflavones are stil not total y elucidated, but the long lasting a respeito de sua atividade estrogênica e seus efeitos use of this kind of products may have more satisfactory colaterais mínimos. As isoflavonas fazem parte do grande results than when they are only used at climaterium time.
grupo dos “fitoestrógenos” e possuem atividade estrogênica similar. Certas espécies vegetais constituem fonte de Keywords Phytomedicines, flavonoids, pharmacology,
matéria-prima para produtos de isoflavonas. Dentre elas, a soja, Glyxine max (L.) Merr., é a mais utilizada e conhecida. Também é possível encontrar esses fitofármacos em cimicífuga, Cimicífuga racemosa (L.) Nutt., em angélica, Angelica sinensis (Oliv.) Diel., no alcaçuz, Glycyrrhiza glabra Introdução
L. e no trevo vermelho, Trifolium pratense L. Sabemos que as informações sobre a reposição hormonal utilizando compostos vegetais que contenham isoflavonas ainda Na década de 70, os pesquisadores passaram a não estão totalmente elucidadas, mas observa-se que um reunir informações obtidas de trabalhos feitos na área de tratamento prolongado utilizando esses produtos surtirá fitoquímica, intensificando buscas de novas substâncias resultados mais satisfatórios do que quando utilizados químicas originárias de plantas. A partir dos anos 70, a classe fitoquímica dos flavonóides ocupou um espaço de extrema relevância no contexto quimiotaxonômico. (Dey & Harborne, Palavras–chave Fitomedicamentos, flavonóides,
1997; Robbers et al., 1997; Bruneton, 1999; Simões et al., 1999).
Os flavonóides compreendem uma diversidade grande de substâncias. Entre elas as isoflavonas, e possuem ampla Abstract During the last years, there is being a high increase
distribuição entre as angiospermas (Dey & Harborne, 1997; in the intake of plant derivatives containing isoflavones, Robbers et al., 1997, Bruneton, 1999), podendo existir em because of the wide dissemination of knowledge about their sua forma livre de aglicona (Dey & Harborne, 1997) ou estrogenic activity, and their insignificant col ateraleffects conjugada a uma ou mais moléculas glicídicas (Bruneton, Isoflavones are part of a chemical group, popularly known 1999; Simões et al., 1999), formando glicosídios que são as “phytoestrogens. Some plant species are sources o mais solúveis em água que suas respectivas agliconas (Dey isoflavones. Among them, the soy, Glyxine max (L.) Merr. is & Harborne, 1997; Robbers et al., 1997; Bruneton, 1999; the most commonly known and used. It is also possilbe to Simões et al., 1999). Em meio aquoso apresentam caráter find that kind of phytochemicals em black cohosh, Cimicifuga ácido fraco, o que faz com que possuam uma dissociação racemosa (L.) Nutt., in dong quai or female ginseng, Angelica sujeita a equilíbrio químico, dependendo do pH.
sinensis (Oliv.) Diel, in liquorice, Glycyrrhiza glabra L., and in A classe dos flavonóides desperta interesse terapêutico 1 Curso de Graduação em Farmácia. Escola Superior São devido às suas atividades biológicas: antioxidante, Francisco de Assis. Rua Bernardino Monteiro, 700, Bairro anti nflamatória, antimicrobiana, antineoplásica e estrogênica. Dois Pinheiros, Santa Teresa, ES. CEP 29650-000.
(Dey & Harborne, 1997; Robbers et al., 1997; Bruneton, 1999; Simões et al., 1999; Widyarini et al., 2000; Zand et al. 2000).
3 Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação em Farmácia Nos anos 90 intensificaram-se os estudos relacionados da Escola Superior São Francisco de Assis.
às isoflavonas, a partir da observação de que as populações orientais, com uma dieta rica nestes compostos, apresentavam dos receptores beta-estrogênicos seja muito menor que menor incidência de algumas patologias, como diversos tipos a obtida pelo estrogênio humano ou pelos estrogênios de câncer, osteoporose e sintomas da menopausa (Bingham sintéticos, o uso prolongado e a ocupação gradativa e mantida et al. 1998; McLeod & Shepherd, 2000). Em 2000 ocorreu dos receptores induzirão um equilíbrio em um nível de uma intensificação na publicação de resultados sobre a estimulação mais baixo. Não houve uma resposta satisfatória atividade farmacológica, propriedades físico-químicas e Houve aumento da densidade óssea e do conteúdo Até 1998 ainda não havia evidências suficientes para mineral dos ossos. Observou-se que, além de possível recomendar alterações para algum tipo particular de atividade osteoblástica, tal efeito ocorre principalmente dieta rica em isoflavonas. Havia, contudo, descobertas por diminuição da atividade osteoclástica. Isto é conseguido encorajadoras em estudos clínicos e laboratoriais que indicavam por estímulo à produção de TGF-beta1, uma substância da a necessidade de maiores investigações para elucidar a atividade família dos fatores de crescimento, que reduz a concentração biológica de fitoestrógenos em humanos (Humfrey, 1998).
intracelular da tirosinoquinase necessária para a reabsorção Por outro lado, naquele mesmo ano, alguns autores óssea, precipitando a apoptose dos osteoclastos. Um outro indicavam que evidências acumuladas de experimentos fator seria a menor formação de interleucina 1, que também de biologia celular e molecular, ensaios em animais e, um conjunto ainda limitado de avaliações clínicas em humanos, sugeriam que as isoflavonas, potencialmente, podiam conferir Cimicifuga – Cimicifuga racemosa (L.) Nutt - Ranunculaceae benefícios à saúde, ligados a doença cardiovascular, câncer, É a planta mais estudada para o tratamento dos osteoporose e sintomas da menopausa. Estas potencialidades sintomas do climatério. Seus principais constituintes são os eram consistentes com os dados epidemiológicos, ainda que persistisse a necessidade de experimentação mais ampla. triterpenos, isoflavonas, taninos e resinas, sendo a raiz a parte (Tham et al., 1998). Chegou-se a prever que, em função dos dados experimentais que estavam sendo obtidos nestas Entre suas ações estão a diminuição intensa dos áreas de investigação, em breve purificados de isoflavonas fogachos por ligação de seus componentes aos receptores deveriam estar disponíveis para terapêutica de reposição hipotalâmicos, com diminuição do fluxo de LH, da ansiedade, hormonal (Bingham et al., 1998).
depressão, cefaléia, distúrbios do sono e vertigens; tais A quantidade de informações sobre fontes biológicas, efeitos foram comparados aos estrógenos conjugados, farmacologia, farmacocinética, biodisponibilidade e tendo eficácia semelhante sem efeitos colaterais. Além disto, toxicologia de isoflavonas tem crescido bastante, fazendo com que promove melhora acentuada da atrofia vaginal.
elas se firmem como um recurso na terapêutica dos desconfortos Os sintomas do climatério são a principal indicação, da menopausa, apesar das controvérsias existirem até hoje.
principalmente em mulheres com contra-indicação relativa Este trabalho tem por objetivo realizar uma revisão à terapia de reposição hormonal - TRH. bibliográfica sobre sua utilização na terapêutica dos desconfortos da menopausa, apresentando os benefícios Angélica – Angelica sinensis (Oliv.) Diels - Apiaceae trazidos pela utilização de produtos à base de isoflavonas É usada como tônico geral, regulador das desordens menstruais e nos sintomas do climatério. Seus principais componentes são esteróides, ligustilide, flavonóides, frutose e ácido linoléico. Apresenta ação hormonal através da ocupação de receptores hormonais, diminuindo a tensão Fontes biológicas disponíveis como matéria-prima
pré-menstrual, os fogachos, as cólicas menstruais e a hipermenorréia.
Soja - Glycine max (L.) Merr - Fabaceae Nas mulheres ocidentais, os grãos de soja e seus Alcaçuz - Glycyrrhiza glabra L. - Fabaceae derivados são uma das bases alimentares. Podemos Seus principais constituintes são glicirrizina, isoflavonas, encontrá-la na forma de grãos, farelo, leite de soja, queijo flavonóides, resinas, asparagina, taninos e óleos voláteis. (tofu) e proteína texturizada (carne de soja).Suas mais Apresenta, principalmente, ação hormonal, estimulando importantes substânicas ativas são as isoflavonas (genisteína, a conversão natural da testosterona em estrogênio na daidzeína, gliciteína) e os óleos essenciais.
glândula adrenal, produzindo os efeitos estrogênicos A observação em humanos revelou a redução de correspondentes, sugerindo que as isoflavonas ligam-se aos fogachos em mulheres na menopausa. Embora a estimulação receptores estrogênicos exercendo efeito regulador.
Trevo Vermelho - Trifolium pratense L. - Fabaceae fenômenos químicos e bioquímicos (Gluck & Cleveland, Seus principais constituintes são óleos voláteis, 1994). Tem sido proposto (Dodge, 1998) que a hidroxilação isoflavonóides, derivados cumarínicos e glicosídeos cianogênicos. Produz na posição 4’ e na posição 7 favorecem a sua ligação a diminuição dos fogachos na menopausa e previne a osteoporose.
O pKa das isoflavonas (Tabela1) foi determinado experimentalmente por eletroforese capilar (McLeod & Shepherd, 2000).
Características estruturais e propriedades físico-
Os isoflavonóides, quando glicosilados, recebem uma químicas dos fitomarcadores
molécula de β-glicose na posição 7 (Izumi et al., 2000), destacada nas moléculas da Figura 1.
Os fitoestrógenos são substâncias vegetais, estrutural ou funcionalmente similares ao estradiol (Figura 1) e Tabela 1 pKa calculado e pka determinado por eletroforese
se organizam em diversas classes químicas nas quais as isoflavonas estão entre as mais importantes (Knight & Eden, 1996). As isoflavonas mais importantes são a daidzeína e a genisteína. A daidzeína é formada a partir da formononetina (biocanina B) e seus produtos metabólicos são o equol e a o-desmetilangolensina. A genisteína é formada a partir da biocanina A e seu metabólito em humanos é o p-etilfenol, que não possui atividade estrogênica (Reinli & Block, 1996).
As constantes de dissociação freqüent emente representam um fator importante na compreensão de Figura 1 Estrutura química das famílias de isoflavonóides
Farmacodinâmica
e 4000 nM de daidzeína e 3940nM de gliciteína, indicando uma atividade estrogênica fraca (Song et al. 1999).
O mecanismo inicialmente proposto para a atuação da isoflavonas foi que haveria ligação das hidroxilas 4’e 7 aos receptores estrogênicos do corpo humano (Dodge, 1998). Entretanto, há indicativos experimentais de que Farmacocinética
este mecanismo ainda demanda investigações, uma vez que a distância entre as hidroxilas nas posições indicadas Embora tenha havido a penetração de flavonas nas isoflavonas, 11,5674 Å, é 1,0822 Å maior que as beta-glicosiladas na pele de nove mulheres adultas correspondentes hidroxilas na molécula do estradiol, voluntárias (Merfort et al., 1994), avaliações da absorção intestinal das isoflavonas revelaram que as agliconas são absorvidas mais rapidamente e em maior quantidade que os respectivos glicosídios (Izumi et al., 2000). Em função disto, enriquecimento de concentrado de proteínas de soja e seus respectivos extratos com as agliconas, tem sido recomendado (Li & Birt, 1996).
A absorção de isoflavonas consiste numa característica geral para os flavonóides, ou seja, suas agliconas são mais lipossolúveis que os respectivos glicosídios. E como as agliconas podem variar sua carga parcial e motilidade num campo elétrico em função do pH, respeitados os pKa de cada substância, a absorção através da pele pode estar influenciada pela natureza aquosa ou oleosa do veículo (Li & Birt, 1996), bem como pelo seu pH (McLeod & Shepherd 2000).
Quando avaliada a administração por via oral de Sobreposição plana das duas moléculas Figura 2 Relações de correspondência entre as moléculas
agliconas de isoflavonas, 40,6% da genisteína administrada foi absorvida, das quais 31,3% apareceram no sangue sob a forma de glicuronato, forma na qual 13,3% apareceram no As isoflavonas da soja têm atividade estrogênica dose espaço luminal e apenas 2,6% de genisteína e 2,9% de seu dependente até 0,1µM. (Zand et al. 2000). Doses elevadas glicuronato foram encontrados no tecido intestinal (Andlauer de isoflavonas (117,8 mg / refeição de 1800 cal) antagonizam et al., 2000). Como conseqüência do efeito de primeira a ação estrogênica agonista de doses baixas de conjugado passagem pelo fígado, genisteína e daidzeína circulam e estrogênico eqüino (0,313mg / refeição de 1800 cal) e com são excretadas conjugadas ao glicuronato e ao sulfato, isto, seus efeitos não recompõem simplesmente o perfil dos apresentando uma meia vida de 5 a 7 horas para os sulfatos estrógenos esteroidais. (Tansey et al., 1998).
e de 4 a 6 horas para os glicuronatos (Shelnutt et al., 2000). Não houve mudanças significativas nos perfis hormonais Concentrações plasmáticas tão elevadas de isoflavonas, femininos pela ingestão de proteína de soja, rica em muitas horas após sua ingestão, sugerem que estes compostos isoflavonas e as biópsias do endométrio realizadas na fase possam interagir com macromoléculas e exercer algum tipo lútea do terceiro ciclo menstrual não revelaram nenhum de efeito biológico (Watanabe et al., 1998).
efeito histológico que pudesse ser atribuído à ingestão de isoflavonas (Duncan et al., 1999). Estes resultados sugeriam que os efeitos sobre as concentrações hormonais plasmáticas ou sobre o ciclo menstrual não representam o mecanismo Considerações finais
primário através do qual as isoflavonas possam prevenir o câncer em mulheres na pré-menopausa.
Os fitoestrógenos são substâncias vegetais com A afinidade das isoflavonas por receptores estrogênicos mecanismo de ação semelhante ao do estrogênio; isto é incontestável, mas que a concentração necessária para é evidenciado no encaixe quase perfeito da molécula deslocar 50% de estradiol tritiado a 5nM de seu receptor, de isoflavona sobre a molécula do estrogênio. Nesta através de ensaio competitivo, para dois estrógenos sobreposição, há a ligação das hidroxilas 4’ e 7 aos receptores sintéticos, foi de 1,15 nM de dietilestilbestrol, 1,09 nM de 17- estrogênicos do corpo humano. Entretanto, este mecanismo beta-estradiol; e para isoflavonas, foi de 220 nM de genisteína A concentração necessária para deslocar 50% Knight DC & Eden JA (1996) A review of the clinical effects of de estradiol tritiado a 5nM de seu receptor, através do phytoestrogens. Obstetry and Gynecology, 87: 897-904.
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Source: http://www.naturezaonline.com.br/natureza/conteudo/pdf/04_GuidoniCetal_2529.pdf