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Différentes classes d'antirétroviraux : de l'AZT aux inhibiteurs de fusion
Les antirétroviraux sont des molécules de synthèses de différentes natures chimiques regroupées en trois grandes classes selon leur mode d'action : deux classes d'inhibiteurs de la transcriptase inverse et une d'inhibiteurs de protéase. Une quatrième classe d'inhibiteurs de la fusion est actuellement en cours de développement.
Les inhibiteurs de la transcriptase réverse (1) : INTI
L'AZT ou zidovudine (RETROVIR®), qui fut en 1987 le premier médicament efficace dans le
traitement du SIDA, appartient à la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase
Inverse (INTI)
. Cette molécule a été développée initialement dans le cadre de la recherche de
nouveaux agents antimitotiques anticancéreux. D'efficacité très modeste dans cette indication,
l'AZT s'est révélé plus tard un inhibiteur efficace de la réplication du VIH.
Il s'agit d'un nucléoside analogue de la thymidine. Comme la thymidine, il est phosphorylé par
la thymidine kinase cellulaire et transformé en nucléotide triphosphate. Cette étape est
indispensable et nécessite un certain degré d'activité cellulaire. L'AZT triphospate entre en
compétition avec la thymidine triphosphate au site actif de la transcriptase inverse et bloque
l'élongation du génome viral ADN. En effet, il est utilisé préférentiellement par la transcriptase
inverse et très peu par les transcriptases cellulaires qu'il inhibe environ 100 fois moins. Il s'agit donc
d'un inhibiteur compétitif relativement spécifique de la transcriptase inverse.
On observe un blocage de l'infection de la cellule par le virus mais l'activité des cellules de
l'organisme est préservée. De par son mode d'action (blocage de l'infection des cellules), l'AZT
empêche donc l'infection de nouvelles cellules mais est sans effet sur le réservoir de virus déjà
intégrés.
Structure moléculaire de l'AZT (AZT), comparée à la thymidine triphosphate (dTTP).
[Pour une visualistion en 3D (Chime) ou télécharger les fichiers pdb, cliquer Les autres INTI qui peuvent être des analogues d'autres nucléosides cellulaires, ont un fonctionnement similaire. Il s'agit par exemple du ddI ou didanosine (VIDEX®) analogue de l'adénosine et du 3TC ou lamivudine (EPIVIR®) analogue de la cytidine. Il existe 6 INTI commercialisés à ce jour. Un inhibiteur nucléotidique de mode d'action analogue, le ténofovir (VIREAD®), a été aussi développé. Ces médicaments sont actifs sur les deux types de virus VIH 1 (le plus répandu) et VIH2 (virus de sérotype et génotype différent, isolé initialement en Afrique).
Les inhibiteurs de la transcriptase réverse (2) : INNTI
Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) ne sont pas des
analogues compétitifs de nucléosides. Ils ne rentrent pas non plus en compétition avec l'ARN
génomique viral au site actif de l'enzyme. Ces molécules se fixent sur des résidus amino-acides de
l'enzyme, à proximité du site catalytique dont ils modifient la structure, ce qui rend l'enzyme
inactive.
Ces médicaments agissent sans interférer directement avec les substrats de l'enzyme, ce sont donc
des inhibiteurs non compétitifs. Ils sont spécifiques de la transcriptase inverse du VIH1 et donc
inactifs sur le VIH 2. L'action sur le cours de l'infection est la même que celle des INTI. Il s'agit des
névirapine (VIRAMUNE®) , delavirdine (RESCRIPTOR®) et efavirenz (SUSTIVA®). La fixation d'un INNTI (l'efavirenz) sur la transcriptase réverse modifie la structure de son site actif. Ceci a pour conséquence de l'inhiber. A. Transcriptase réverse et Efavirenz. B. Transcriptase réverse sans inhibiteur (et ADN double brin) Les inhibiteurs de protéase
Les inhibiteurs de la protéase virale (antiprotéases) comme le saquinavir (INVIRASE®) sont
des molécules de nature encore différente qui ciblent une autre étape du cycle viral.
Développés par génie biochimique à partir de la structure tridimensionnelle de la protéase, le
saquinavir est un pseudopeptide (nature chimique proche du peptide avec structure similaire)
analogue structural de la séquence peptidique du site de clivage reconnue par la protéase. Il
s'insère au site catalytique, à l'interface entre les deux sous unités du dimère qui constitue l'enzyme,
et bloque son activité protéolytique de façon sélective et réversible. Son activité sur les protéases
humaines analogues est environ 50000 fois plus faible.
Fixation du saquinavir au niveau du site actif de la protéase du VIH (à l'interface entre les deux
sous-unités). Ceci a pour effet d'inhiber cette enzyme.
En présence d'antiprotéase, la maturation des précurseurs des protéines constitutives de la
particule virale est donc impossible ce qui bloque la formation des particules virales ou engendre
des particules incomplètes et non infectieuses. Leur action se situe en aval de celle des inhibiteurs de transcriptase inverse. Il existe 6 antiprotéases commercialisées à ce jour.
Les inhibiteurs de la fusion
De nouveaux médicaments qui visent à bloquer une nouvelle étape du cycle viral en empêchant la
pénétration du virus dans la cellule sont actuellement en cours de développement. Il s'agit entre
autre des inhibiteurs de fusion.
Une molécule est en phase finale de développement : le T20 (PENTAFUSIDE). Il s'agit d'un
polypeptide de 36 acides aminés qui se fixe sur la gp41 et bloque son activité fusiogène. Le T20 est
spécifique du VIH1. Il existe d'autres inhibiteurs de fusion en cours de développement ainsi que des
molécules bloquant d'autres étapes de la pénétration du virus dans la cellule.
Les antirétroviraux sont le plus souvent administrés par voie orale sauf le T20 dont la
nature polypeptidique oblige l'injection sous cutanée (comme l'insuline, le T20 serait détruit
par les enzymes digestives).

• La notion d'inhibiteur compétitif et non compétitif d'une enzyme • L'intérêt de la connaissance de la structure tridimensionnelle des enzymes des microorganismes pathogènes pour le développement par génie biochimique de médicaments inhibiteurs spécifiques (anti-protéases) • L'importance de la spécificité des médicaments inhibiteurs enzymatiques pour l'enzyme virale par rapport aux enzymes cellulaires analogues afin de limiter leur toxicité vis à vis des cellules de l'organisme (balance toxicité efficacité valable pour tous les médicaments) • Les étapes et les enzymes du cycle viral ciblées par les médicaments antirétroviraux (essentiellement • L'inaccessibilité des virus intégrés dans le génome des cellules de d'après « http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/tritherapie/index.htm »

Source: http://lfh.edu.gr/lfhcahierdetexte/sites/lfh.edu.gr.lfhcahierdetexte/files/secondaire/docs/2011/32/tritherapie_sida.pdf

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