Sitagliptina genesis

Comisión de Evaluación de Medicamentos
SITAGLIPTINA
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Sitagliptina
Indicación clínica: En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico,
en combinación con metformina, una sulfonilurea, una sulfonilurea + metformina, o un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas -PPARγ-(p.ej. una tiazolidindiona), en los casos en que con estos tratamientos solos más la dieta y el ejercicio no se logra un control Autores: Rafael Torres García
Revisores: Ana Padilla, Aina Soler
Febrero 2009
2.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Sitagliptina
Nombres comerciales: Januvia®, Tesavel®, Xelevia®
Laboratorios: Merck Sharp Dohme, Almirall, Ferrer Internacional
Grupo terapéutico: A10BH inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
Código ATC: A10BH01
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: con receta médica, financiado por el SNS
Vía de registro: EMEA, procedimiento centralizado
Presentaciones y precio
Envase de x
Coste por envase
Forma farmacéutica y dosis
unidades
PVP con IVA (€)
Nomenclator Digitalis. Diciembre 2008. MSC.En: http://www.msc.es/ 3.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción 1
Sitagliptina pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La enzima DPP-4 hidroliza rápidamente las hormonas incretinas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), para formar productos inactivos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa y son liberadas por el intestino a lo largo del día, aumentando sus niveles en respuesta a las comidas. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células β pancreáticas, con lo que aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células α pancreáticas, lo que, unido a los niveles elevados de insulina, conduce a una producción reducida de glucosa hepática. Todo ello da lugar a una disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes de tal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina ni supresión de la secreción de glucagón por el GLP-1. Para ambas incretinas, GLP-1 y GIP, la estimulación de liberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal. Además, el GLP-1 no altera la respuesta normal La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al estimular los niveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente. En pacientes con diabetes tipo 2 que presentan hiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c), y de glucosa en ayunas y postprandial. El mecanismo glucosa dependiente de sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción de insulina incluso cuando los niveles de glucosa 3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS/EMEA 1
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2: • Para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un • Para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. • Para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logren un control glucémico adecuado. • En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que el uso de un agonista PPARγ (p. ej., una tiazolidinadiona) sea adecuado, en combinación con uno de ellos en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no FECHA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN (Januvia®): 21 de marzo de 2007 A diferencia de la EMEA está aprobado su uso en monoterapia. También en combinación con metformina o un agonista PPARγ, no con sulfonilureas. 3.3 Posología, forma de preparación y administración 1
La dosis de sitagliptina es de 100 mg una vez al día. Debe mantenerse la posología de metformina o del agonista PPARγ y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante. Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea, puede considerarse dar una dosis más baja de esta última para reducir el riesgo de hipoglucemia. Si se omite una dosis debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una En pacientes de edad avanzada, con insuficiencia hepática leve o moderada o con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥ 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis. 3.4 Farmacocinética 1
Sitagliptina se absorbe rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) en 1 a 4 horas después de la dosis. Su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 87%, no afectada con los alimentos. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%). Se elimina fundamentalmente sin modificar en la orina (79%) y comporta secreción tubular activa, siendo su metabolismo una vía menor de eliminación (16%). La principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina fue la CYP3A4. La vida media de eliminación tras una dosis oral de 100 mg es de unas 12 h. 3.5 Estado actual del problema: tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 23
La diabetes mellitus tipo 2 es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, y se estima que afecta en torno al 6% de la población adulta. En la actualidad, el tratamiento inicial es la monoterapia con metformina junto a dieta y ejercicio; cuando no se pueda usar metformina, suele sustituirse por una sulfonilurea y, cuando la monoterapia resulta insuficiente, se recurre a la asociación de dos fármacos. Sin embargo, una proporción muy elevada de pacientes requerirán a largo plazo ascender en la escala terapéutica. Se plantea entonces la disyuntiva entre tres opciones: asociar un tercer antidiabético oral (opción para la cual las evidencias disponibles son débiles); sustituir los fármacos orales por insulina (con toda la problemática de insulinizar a una población a menudo añosa, además de los riesgos de hipoglucemia y aumento de peso); o bien asociar la terapia oral con insulina, ya sea en forma de una insulina ‘basal’ (glargina, detemir) o de NPH en dosis única nocturna. La limitación de las terapias actuales puede venir marcada por su insuficiente eficacia en potencia o duración, su perfil de tolerabilidad/seguridad o sus dificultades de administración. Los efectos adversos más comunes asociados a los antidiabéticos son hipoglucemia (sulfonilureas, meglitinidas, insulina), ganancia de peso (insulinas, sulfonilureas, meglitinidas, tiazolidindionas) o intolerancia gastrointestinal (metformina, inhibidores de la alfa-glucosidasa). En este escenario aparecen tratamientos con nuevos mecanismos de acción que pretenden ofrecer una mejora en el perfil de seguridad/tolerabilidad y/o en la eficacia. 3.6 Características comparativas con las alternativas disponibles en diabetes tipo 2
Mecanismo
Ventajas
Desventajas
4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se realiza el 13 de enero de 2009 una búsqueda en MedLine con los términos "sitagliptin "[Substance Name] AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh] y los siguientes límites ("humans"[MeSH Terms] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]). El resultado son 16 ensayos clínicos (EC), de los cuales no se tienen en cuenta los estudios en fase 23. Del resto se seleccionan aquellos 10 EC aleatorizados doble ciego que tienen como objetivo principal valorar la variación de la hemoglobina glicosilada (%HbA1c). Se incluye asimismo otro EC aún no indexado en Medline (“in process”) pero que cumple los criterios anteriores (Scott 2008). 1. En monoterapia comparativos frente a placebo 2. Asociada a otros ADO comparativos frente a placebo b. Asociada a glimepirida ± metformina vs placebo 3. Comparativos frente a otros antidiabéticos orales c. Asociada a metformina vs rosiglitazona 4.2.a Resultados de los ensayos clínicos
1- Monoterapia vs placebo5,6,7
Aschner 2006
Nonaka 2008
n (% abandonos)
T (semanas)
Análisis
%HbA1c basal
Glucemia en
ayunas (mg/dl)
Duración diabetes
(años)
IMC (kg/m2)
mITT- análisis por intención de tratar modificado, definido como los pacientes que han tomado al menos una dosis de fármaco incluido en el estudio y al que se les ha hecho al menos una medida postrandomización. ⇓ Glucemia
Variación
Observaciones
experimentales
* Diferencia estadísticamente significativa frente a placebo 2- En combinación a otros antidiabéticos orales vs placebo 8,9,10,11
Charbonnel 2006
Rosenstock 2006
Hermansen 2007
(% abandonos)
T (semanas)
Análisis
%HbA1c basal
Glucemia en
ayunas (mg/dl)
Duración
diabetes (años)
IMC (kg/m2)
mITT- análisis por intención de tratar modificado, definido como los pacientes que han tomado al menos una dosis de fármaco incluido en el estudio y al que se les ha hecho al menos una medida postrandomización. Asociado a
Glucemia
Variación
experimen-
tratamiento
Observaciones
previo con
Charbonnel
Rosenstock
Hermansen
* Diferencia estadísticamente significativa frente a placebo 3- Comparativos frente a otros antidiabéticos orales 12,13,14,15
Chan 2008
Nauck 2007
Goldstein 2007
Scott 2008
n (% abandonos)
T (semanas)
Análisis
%HbA1c basal
Glucemia en ayunas
(mg/dl)
Duración
diabetes (años)
IMC (kg/m2)
mITT- análisis por intención de tratar modificado, definido como los pacientes que han tomado al menos una dosis de fármaco incluido en el estudio y al que se les ha hecho al menos una medida postrandomización. PP- “por protocolo”, pacientes que completan las 52 semanas de tratamiento y no presentan razones para su exclusión. δ- Límite para considerar a sitagliptina no inferior a glipizida Asociado a
⇓ Glucemia
Variación
tratamiento
Observaciones
experimentales
previo con
Dosis dependiendo de grado IR: 50 mg o 25 mg de sitagliptina/día. Rescate con glibenclamida. No se aportan datos de significación estadística frente a placebo. Goldstein
estadísticamente significativas en el peso de entre -0,6 a -1,3 Kg, * Diferencia estadísticamente significativa frente a placebo; † Diferencia estadísticamente significativa vs monoterapia con cualquiera de los componentes; § Diferencia estadísticamente significativa vs sitagliptina En los estudios en monoterapia frente a placebo, sitagliptina ha conseguido disminuciones del %HbA1c respecto al valor basal, variable principal estudiada, de entre 0,48 y 0,65 5,6,7. En terapia dual, adicionado a otros antidiabéticos orales (metformina, pioglitazona), ha alcanzado disminuciones de entre 0,56 y 1,0 8,14,10,11,15. Su efecto combinado con metformina es superior al de cualquiera de los fármacos por separado, observándose mayores disminuciones de la HbA1c con metformina que con sitagliptina en monoterapia13. En un estudio en terapia triple, adicionado a metformina+glimepirida, la disminución fue de 0,45 en el %HbA1c 9. Frente a placebo también ha conseguido mejoras en otras variables secundarias, como son la disminución de la glucemia en ayunas, % de pacientes que alcanzan una HbA1c<7%, o personas que requieren terapia de rescate con otros antidiabéticos orales. Hay dos estudios comparativos frente a glipizida. En uno de ellos, en monoterapia, hay diferencias a favor de glipizida (no se ofrecen datos de significación estadística); en el otro, asociando a metformina, no se encuentran diferencias en eficacia en la variable principal estudiada, aunque las pérdidas por falta de eficacia fueron mayores en el grupo de sitagliptina. En estos estudios las dosis y duración de cada brazo de tratamiento según el estudio podrían no ser comparables 12,14. En el único estudio, en terapia dual con metformina, frente a rosiglitazona, no se encuentran diferencias en la disminución de la HbA1c, aunque sí en la de la glucemia basal, favorables a esta última 15. Al comparar el efecto a las 12 semanas frente a 18-52 semanas, se produce con sitagliptina una disminución equivalente en la HbA1c, que no parece disminuir con el transcurso del Sitagliptina 100 mg (datos no incluidos en las tablas) produce una disminución de la glucemia postprandial a las 18 semanas mayor a placebo (-35,4 mg/dl vs -4,9 mg/dl) pero menor a rosiglitazona 8 mg (-51,3 mg/dl)15. En otro estudio a las 24 semanas consigue una diferencia frente a placebo de -51,9 mg/dl, similar a la conseguida con 1000 mg/día de metformina (-53,7 mg/dl) pero inferior a la conseguida con 2000 mg/día (-78 mg/dl) 13. En algunos de los ensayos clínicos, los pacientes tratados con sitagliptina mostraron buenos resultados, superiores a placebo, en algunos de los índices de secreción de insulina y de mejora de la función de la célula beta pancreática: disminución en la proporción proinsulina/insulina en ayunas, al igual que rosiglitazona o metformina y a diferencia de glipizida, que la aumenta, e incremento del HOMA-ß (homeostasis model assessment ß cell function index), similar a rosiglitazona o metformina 1000 mg/día e inferior a glipizida o metformina 2000 mg/día 17,13,14,15. No hay mejoras en la HOMA-IR (homeostasis model assessment insulina resistance index), lo que sugiere que sitagliptina puede no afectar la sensibilidad periférica de insulina, a diferencia de rosiglitazona o metformina 13,14,7,15. 4.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Su efecto en la disminución del %HbA1c es superior a placebo, si bien es de menor magnitud que el producido por otros antidiabéticos. En el estudio de Nauck et al frente a glipizida no se observan diferencias en la disminución de la HbA1c frente a sitagliptina, ambas en asociación con metformina. Hay que señalar, sin embargo, el alto porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento en los dos grupos (34% vs 29%), mayor en el grupo de sitagliptina a causa de falta de eficacia (15% vs 10%); así como que la dosis media utilizada de glipizida fue 10,3 mg, lejos de la dosis máxima (40 mg). En el otro estudio en que se comparaba frente a glipizida, en monoterapia en pacientes con insuficiencia renal, la eficacia tiende a ser favorable a glipizida (disminución del %HbA1c del 1,0% vs 0,7%), sin datos de significación estadística, a pesar de que con sitagliptina se completaron 54 semanas de tratamiento frente a solo 42 con glipizida, lo que puede hacer que los resultados no sean totalmente comparables 12. Ningún ensayo ha sido lo suficientemente largo como para estudiar variables de relevancia clínica (complicaciones a largo plazo de la diabetes), en todos la variable principal era la disminución del %HbA1c respecto a los valores basales. Mejora el control glucémico, también el postprandial, en pacientes mal controlados en monoterapia (indicación no aprobada), en terapia dual asociada a metformina o una glitazona y como triple terapia asociada a metformina más una sulfonilurea; aunque sin ventajas frente a la terapia habitual. Todo lo anterior sugiere que por la eficacia demostrada puede ser una alternativa en terapia combinada cuando otros En cuanto a la mejora en los índices de secreción de insulina, resistencia a ésta y de la función de la célula beta pancreática, hay que precisar que no es superior a la conseguida con otros antidiabéticos orales. Las diferencias con glipizida son esperables en base su mecanismo de En todos menos uno de los EC (estudio de no inferioridad y en el que por tanto se utiliza un análisis PP (“por protocolo”), incluyendo a los pacientes que completan las 52 semanas de tratamiento), el análisis de los resultados no se hace estrictamente en pacientes por intención de tratar, sino en “todos los pacientes tratados”, definido como los pacientes que han tomado al menos una dosis de fármaco incluido en el estudio y al que se les ha hecho al menos una medida “postrandomización”, lo cual excluye algunos de los pacientes aleatorizados. 4.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Se han identificado tres revisiones sistemáticas 18,19,16 con los siguientes resultados: Richter 2008
Richter 2008
Amori 2007
Nº de estudios
⇓ %HbA1c vs placebo
% pacientes HbA1c<7%
⇓Glucemia basal (mg/dl)
Diferencia peso (Kg) vs placebo
Hipoglucemia vs comparador (RR)
Todas las causas de infecciones
Ef. adversos graves
Retirada por efectos adversos
Los datos son de sitagliptina vs placebo, salvo que se indique lo contrario. Entre paréntesis (IC 95%) ns – diferencia no significativa Sitagliptina produce una disminución en torno al 0,7 del %HbA1c frente a placebo y de poco más del 0,5 frente al valor basal, y menor a otros antidiabéticos con los que se ha comparado. No aumenta el riesgo de hipoglucemia (no hay que olvidar que salvo en el estudio de Hermansen et al, único en el que se asociaba a metformina y a una sulfonilurea), y su efecto sobre la disminución del peso es menor que la que se produce con placebo (diferencia de 0,5- 0,7 Kg), considerando que en los estudios los pacientes reciben consejo sobre medidas higiénico-dietéticas para un mejor control de la diabetes. Las retiradas por efectos adversos, así como los efectos adversos graves no presentaron mayor riesgo en los pacientes tratados con sitagliptina, pero sí se observa un incremento en el riesgo de sufrir algún tipo de infección (por ejemplo nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores o infecciones urinarias).
4.4 Evaluación de fuentes secundarias
En una reciente declaración de consenso de la Asociación Americana de Diabetes y la
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes 4 sobre el algoritmo para el inicio y el
ajuste de la terapia, los inhibidores de la DPP-4 no se incluyen en ninguno de los dos niveles de fármacos recomendados debido a su inferior efecto sobre la glucemia, sus limitados datos a nivel clínico y su mayor precio, si bien se considera que pueden ser una elección apropiada en Guía NICE 20: en el algoritmo de tratamiento tampoco aparecen los inhibidores de la DPP-4. Se
recomienda en el primer escalón metformina, en caso de precisar terapia dual añadir una sulfonilurea y la adición de una tiazolidíndiona en caso de necesidad de terapia triple con fármacos orales. No se hace ninguna consideración sobre las “gliptinas”, en espera de la publicación en el presente año de la guía “Nuevos agentes para la glucemia en diabetes tipo 2”. Guía de Práctica Clínica en el SNS 21: no se incluyen las incretinas entre las opciones ni en
terapia dual ni en terapia triple con fármacos orales. Se concluye que se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para establecer el papel Otras valoraciones, incluidas las de centros autonómicos de evaluación de medicamentos
Puede ser de utilidad en pacientes que estén en tratamiento con metformina Castilla-La
pero que necesiten otro antidiabético y no toleren las sulfonilureas. Alternativa a Mancha22
los tratamientos actuales asociado a metformina+sulfonilurea. Menor eficacia que glipizida, menos hipoglucemias, pero seguridad desconocida a largo plazo. No supone avance terapéutico. Dado que su mecanismo de acción se basa en la inhibición de un enzima con numerosos sustratos del organismo resulta Andalucía*17
necesario disponer de más datos sobre su seguridad a largo plazo. Queda por establecer su eficacia frente a otros antidiabéticos orales, especialmente en cuanto a sus efectos a largo plazo sobre la morbi-mortalidad asociada a la DM2. No supone un avance terapéutico. Queda por establecer la eficacia comparada frente a fármacos más antiguos especialmente en su eficacia a largo plazo con Aragón*23
resultados de morbi-mortalidad cardiovascular; así como su seguridad a largo plazo. Modesta mejora terapéutica. Primero de una nueva clase de antidiabéticos Cantabria24
orales. Sólo se han evaluado variables intermedias: no se conocen sus efectos ni su seguridad a largo plazo. Otras valoraciones, incluidas las de centros autonómicos de evaluación de medicamentos
No presenta ventajas en eficacia. Es un fármaco bien tolerado a corto plazo. La Castilla y
escasa experiencia de uso, la falta de estudios que demuestren beneficios respecto a otros ADO y su elevado coste justifican seguir recomendando la metformina sola o en asociación con sulfonilureas como tratamiento de elección en DM2. No supone un avance terapéutico. Continuar utilizando el tratamiento habitual para el tratamiento de la DM2, ya que en la evidencia comparativa disponible la Cataluña*26
sitagliptina muestra una eficacia modesta y un perfil de efectos adversos desconocido a largo plazo. No supone un avance terapéutico. Continuar utilizando la asociación metformina Euskadi*27
+ sulfonilurea cuando se precise la terapia dual. En terapia triple, la adición de sitagliptina sería una alternativa a los tratamientos actualmente utilizados. Experiencia clínica insuficiente. En terapia dual hay que seguir recomendando Galicia28
como de elección metformina+sulfonilureas. Solo en el caso de contraindicación a éstas o hipoglucemias graves podría considerarse sitagliptina como alternativa Fármaco de utilidad en situaciones concretas. Sitagliptina puede ofrecer una alternativa al uso de sulfonilureas en la terapia combinada con metformina cuando estas no estén aconsejadas, o como una alternativa a glitazonas. Son Madrid29
necesarios EC a más largo plazo de sitagliptina que nos permitan obtener su perfil de seguridad, además de estudiar si reduce las complicaciones micro y macrovasculares. No supone un avance terapéutico. No se ha evaluado su efecto sobre la morbimortalidad. Resulta difícil establecer el papel de la sitagliptina dentro del Navarra*30
tratamiento de la DM2 porque las evidencias disponibles frente a fármacos más experimentados son todavía limitadas. Proporciona una modesta mejora del control glucémico frente a placebo. No se conoce el efecto sobre las complicaciones de la diabetes ni sobre la mortalidad, ni su seguridad a largo plazo. Parece que hay pocas razones convincentes para preferirlo a otros antidiabéticos orales. Adecuado para prescripción restringida en condiciones definidas. Puede ser una alternativa en el pequeño grupo de pacientes que no toleran una sulfonilurea en combinación con metformina. Puede utilizarse junto a una sulfonilurea y metformina si la terapia dual no ofrece un adecuado control glucémico. Ocupa un lugar “bajo” en AP. El NICE recomienda la adición de una sulfonilurea si con la monoterapia con metformina no se consigue un adecuado control. DTB: Drugs and therapeutic bulletin. MTRAC: Middlands therapeutics review and advisory committee * Comité Mixto de Evaluación de Medicamentos 5.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia/
gravedad)1
Se indican a continuación las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco con una frecuencia mayor (>0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo, según los ensayos clínicos. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); y muy raras (<1/10.000). Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento
Reacción
glucosa en sangre * La incidencia de hipoglucemia con sitagliptina, tanto en monoterapia como asociada a metformina o pioglitazona, fue similar a placebo Además, en estudios en monoterapia las reacciones adversas notificadas con una frecuencia superior a los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y También se han notificado en al menos el 5% de los pacientes y con una frecuencia superior a placebo resfriado y nasofaringitis. Según los resultados de las revisiones sistemáticas 19,16 aumenta el riesgo de sufrir algún tipo de infección, de carácter leve, con sitagliptina. Con una incidencia global inferior al 5% pero superior al 0,5% respecto al grupo control se produjo artrosis y dolor en las extremidades. En la mayoría de los ensayos se observó un pequeño aumento en el recuento de leucocitos, debido a un incremento de neutrófilos, pero no se consideró clínicamente relevante. Durante la experiencia postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rash cutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel, incluyendo síndrome de Steven-Johnson. Se considera que sitagliptina tiene un efecto neutro sobre el peso. En los estudios frente a comparador activo se observan diferencias (1,9-2,6 Kg) frente al aumento producido por rosiglitazona y glipizida14,15. Aún así el análisis conjunto de los datos de los estudios sugiere una menor disminución del peso (a los pacientes incluidos en los estudios se les hacen recomendaciones higiénico-dietéticas) en los pacientes tratados con sitagliptina respecto al producido con placebo, con diferencias de entre 0,5 y 0,7 Kg19,16. Hipoglucemia: respecto a placebo, metformina o rosiglitazona no ha demostrado aumentar el riesgo de hipoglucemia, ni en el análisis conjunto de los datos de los estudios 19,16. En los dos estudios frente a glipizida presenta menor riesgo (ver datos resumidos de los EC). Sin embargo aumentó la frecuencia de hipoglucemia de un 2% a un 12% frente a placebo cuando se asoció Las retiradas por efectos adversos, así como los efectos adversos graves no presentaron mayor riesgo en los pacientes tratados con sitagliptina19,16. Aunque no existe un perfil específico de efectos adversos relacionado con la sitagliptina, existe un número importante de sustratos sobre los que actúa la enzima DPP-4, por lo que es necesario conocer más datos sobre su perfil de seguridad, especialmente a largo plazo. 5.2 Precauciones de empleo en casos especiales 1
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Advertencias y precauciones especiales de empleo
No debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis Cuando se combina sitagliptina con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la de placebo. Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir No se ha estudiado adecuadamente el uso de sitagliptina en combinación con insulina. Como la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no Se han recogido notificaciones postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento con sitagliptina, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamiento, evaluar otras causas potenciales y establecer un tratamiento para Interacciones
Sitagliptina no altera significativamente la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales. Aumenta levemente la concentración plasmática de digoxina (AUC 11%, Cmax 18%). No se recomienda un ajuste de dosis de digoxina, pero los pacientes que presenten riesgo de toxicidad por digoxina deberán vigilarse cuando se administre concomitantemente con No se ven alterados los niveles de sitagliptina cuando se administra conjuntamente a metformina. Con ciclosporina aumentan los niveles de sitagliptina, pero se considera que sin Uso en poblaciones especiales
Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años son limitados y debe actuarse con precaución, así como en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave donde la experiencia es limitada, por lo que no se recomienda su uso. No se ha estudiado sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave. Tampoco se recomienda utilizarla en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia. Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Lactancia: se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales han demostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse 6.- ÁREA ECONÓMICA
6.1 Coste tratamiento / DDD y coste del tratamiento completo.
Coste de tratamiento/día y coste de tratamiento/año
Sitagliptina 100 mg/día
Coste (€) / día (PVP+IVA)*
Coste (€) tratamiento / año
*Datos de coste tratamiento/día obtenidos del Catálogo Corporativo de Medicamentos del Ib-Salut a partir de la presentación más favorable 6.2 impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Metformina
Glipizida
Rosiglitazona
Sitagliptina
Dosis/día
Coste/día (PVP+IVA)*
Coste/año de tratamiento
Coste diferencial/año
vs sitagliptina
*Datos de coste tratamiento/día obtenidos del Catálogo Corporativo de Medicamentos del Ib-Salut a partir de la presentación más favorable 7.- ÁREA DE CONCLUSIONES
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Lugar en terapéutica.
Sitagliptina es un antidiabético de una nueva clase de agentes antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). Eficacia- provoca una disminución del %HbA1c superior a placebo, si bien es de menor
magnitud que la producida por otros antidiabéticos. Sitagliptina produce una disminución en torno al 0,7 del %HbA1c frente a placebo y de poco más del 0,5 frente al valor basal. Asociada a otros antidiabéticos la disminución ha sido similar a la producida por glipizida 10 mg/día (muy lejos de la dosis máxima), con más abandonos por falta de eficacia y menos casos de hipoglucemia, o rosiglitazona 8 mg/día. No presenta ventajas en la disminución de la glucemia postprandial, ni en ninguna otra variable secundaria. Ningún ensayo ha sido lo suficientemente largo como para estudiar variables de relevancia clínica (complicaciones micro y Seguridad- Aunque no existe un perfil específico de efectos adversos relacionado con la
sitagliptina, existe un número importante de sustratos sobre los que actúa la enzima DPP-4, por lo que es necesario conocer más datos sobre su perfil de seguridad, especialmente a largo
plazo. Con los datos disponibles hasta ahora parece un fármaco bien tolerado. Las retiradas por efectos adversos, así como los efectos adversos graves no presentaron mayor riesgo en los pacientes tratados con sitagliptina. Sin embargo los resultados de las revisiones sistemáticas muestran un aumento del riesgo de sufrir algún tipo de infección (leve). En la mayoría de los estudios no aumenta la incidencia de hipoglucemia frente a placebo ni en los comparativos con otros tratamientos activos, donde muestra menor riesgo que glipizida. Sin embargo en el único estudio en terapia triple, asociado a glimepirida+metformina, la incidencia de hipoglucemia fue mayor con sitagliptina (12%) que con placebo (2%). Se puede considerar que su efecto es neutro en cuanto a la variación de peso, aunque en el análisis conjunto de los datos hay diferencias con placebo de +0,5 a +0,7 Kg. Adecuación- Se administra una vez al día, independientemente de las comidas.
Coste- Muy superior al de metformina o sulfonilureas y similar al de rosiglitazona.
Conclusiones
En definitiva, es un fármaco con un nuevo mecanismo de acción pero con una eficacia modesta y sin ventajas demostradas frente a la terapia habitual, menos aún a largo plazo y en términos de disminución de las complicaciones de la DM2. Mejora el control glucémico (disminución de la HbA1c) en monoterapia (indicación no aprobada), en terapia dual con metformina (similar a metformina + glipizida 10 mg/día, con más abandonos por falta de eficacia y menos casos de hipoglucemia, o metformina + rosiglitazona 8 mg/día) o asociada a una glitazona, y como triple terapia con metformina más una sulfonilurea (aumentando el riesgo de hipoglucemia). En contra tiene su menor experiencia de uso, el desconocimiento de su seguridad a largo plazo y Todo ello justifica seguir recomendando la metformina sola o en asociación con sulfonilureas o insulina como tratamiento de elección en DM2 4. En terapia triple, la adición de sitagliptina sería una alternativa a los tratamientos actualmente utilizados.
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: no supone un avance
terapéutico
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Source: http://elcomprimido.com/EVALUACION/pdf/sitagliptina_largo.pdf