Namnlıst-

1.6 Riskfaktorer
Venös tromboembolism (VTE) är en multifaktoriell sjukdom medinteraktion mellan ärftliga och förvärvade riskfaktorer [64,203,205,211,252]. Ett bekymmer i riskfaktorstudier är att närvaron av ett statistisktsamband inte nödvändigtvis innebär ett kausalt förhållande. Det tycksockså vara så att det ofta krävs att flera riskfaktorer samverkar för att entrombos ska bildas [203]. Många patienter har flera riskfaktorer ochriskerna är kumulativa [75].
Riskfaktorbedömning vid kirurgi
Medvetna om den venösa trombosens komplexitet har flera författareförsökt förbättra preoperativ riskfaktorbedömning genom att utifrånen logistisk regressionsanalys konstruera riskfaktorindices, där olikapotentiella riskfaktorer får olika vikt och summeras i ett index eller enformel. Ett flertal sådana har beskrivits, framför allt med avseende pårisken att utveckla postoperativ DVT [43,47,102,127,153,162,192,201,234,264]. Sensitivitet och specificitet är ofta låga och det har oftavarit svårt att reproducera det prediktiva värdet av ett index i ytterligarestudier. Dessutom har olika indices varit alltför komplicerade för attvara värdefulla i den kliniska situationen vid riskbedömning av enskildapatienter. Rent forskningsteoretiskt borde utvärderingen av ett risk-faktorindex genomlöpa flera faser men detta har hitintills aldrig skett: 1. I en retrospektiv analys identifieras potentiella riskfaktorer och deras inbördes vikt fastställes i en multivariat analys. Ett index konstrueras.
2. Detta index analyseras prospektivt, dvs man studerar trombosfrekvens i en ny patientpopulation utan risk eller med hög och låg risk enligtkonstruerat index. Härvid får man en uppfattning om ens förstaretrospektiva analys varit rimlig och riktig eller om det i själva verketkanske är andra faktorer som är viktiga.
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 3. Ur trombosprofylaxsynvinkel måste man därefter göra ytterligare en prospektiv studie. Patienter med hög trombosrisk enligt index får dentrombosprofylax man avser evaluera, och trombosfrekvensen jämförsi denna grupp med frekvensen i den grupp som enligt index har lågrisk och därför inte behöver profylax. Ur vetenskaplig synvinkel kanuppläggningen skärpas ytterligare genom att patienter i den först-nämnda gruppen randomiseras till att erhålla profylax eller inte.
Några dylika studier finns för närvarande inte.
I klinisk verksamhet finns i dag en rad olika riskbedömningssystem medolika grad av komplexitet. När man bestämmer sig för att använda ettsystem bör vissa kriterier vara uppfyllda: • identifikation av de patienter som skulle få trombos utan profylax • fastställande av korrekt risknivå för att kunna ge adekvat profylax • möjlighet att utesluta patienter som inte skulle utveckla trombos • enkelhet för att få genomslagskraft, dvs inte behov av laboratorie- monitorering, komplicerade uträkningsformler etc • identifikation av patienter som löper hög risk för blödnings- komplikation av farmakologisk profylax.
Det finns flera modeller för riskbedömning [5,41,95,141,170]. En oftaanvänd klassifikation baserad på två studier [170,210] har rekom-menderats av American College of Chest Physicians’ Conference onAntithrombotic Therapy [82] (Tabell 1). Gemensamt för olika bedöm-ningssystem är att de delar in patienter i tre eller fyra nivåer beroendepå risk att utveckla postoperativ tromboembolism. En nackdel mednuvarande riskbedömningssystem är att de inte är absoluta, dvs förmånga patienter får profylax och andra patienter utvecklar trombos trotsprofylax. I stort sett är systemen dessutom utarbetade för patienter somgenomgår kirurgi. Hur användning av olika riskbedömningssystempåverkar morbiditet och dödlighet i venös tromboembolism i popula-tionen är inte prospektivt utvärderat, och det är tveksamt om det B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I någonsin kommer att göras av såväl logistiska, etiska som obduktions-frekvensmässiga skäl.
Från klinisk synvinkel visas i Tabell 2 de huvudsakliga orsakerna tilltrombosuppkomst i konsekutiva patientserier där trombosen diagnos-tiserats med flebografisk metodik. Olika former av trauma, inklusivekirurgi, samt malign sjukdom framstår därvid som viktiga.
Sett ur ett genderperspektiv är den totala incidensen av venös trombo-embolism marginellt högre hos män än hos kvinnor. Under kvinnansfertila åldersperiod är dock incidensen högre hos kvinnor (VTE relateradtill graviditet, puerperium och p-piller). Efter 45–50 års ålder är riskenhögre hos män [105,172,227].
Ärftliga riskfaktorer
En rad ärftliga defekter i det hemostatiska systemet har identifierats somorsak till DVT. Ett sådant samband identifierades första gången 1965 dånorrmannen Egeberg beskrev en familj med hög frekvens av trombosoch antitrombinbrist. Därefter har många former av familjär trombofilibeskrivits med varierande prevalens i befolkningen (Tabell 3). När detgäller de olika defekternas kliniska risk måste hänsyn tas till såvälprevalensen som till defektens relativa risk att orsaka trombos. Sålundaär exempelvis protein C-brist en starkt trombospredisponerande faktormen sällsynt, medan förhöjd nivå av faktor VIII ger en liten riskökningmen är betydligt vanligare förekommande [205]. Vissa defekter såsomaktiverad protein C-resistens uppvisar stora variationer mellan regioneroch etniska grupper [195]. Då varje genetisk defekt är en oberoenderiskfaktor för trombos uppvisar personer med multipla defekter enavsevärt ökad risk [177,268]. Det är därför inte ovanligt att man vidtrombosutredning finner multipla defekter. Det tycks generellt vara såatt ju vanligare en hereditär riskfaktor är, desto svagare är den och endastett fåtal personer med denna riskfaktor drabbas av t ex postoperativtrombos. Å andra sidan är hälften av de venösa tromboembolier somdiagnostiseras hos patienter med hereditär trombofili utlösta av till-fälliga händelser och skulle därför kunna undvikas med kortvarig, riktadprofylax [58,64].
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R Antitrombinbrist
Antitrombin är en serinproteashämmare, som inaktiverar trombin(faktor IIa) och faktorerna Xa, IXa, XIa och XIIa, se Kapitel 1.5. Dennaprocess accelereras avsevärt av heparin. Därför kan effekten av heparinbli nedsatt vid antitrombinbrist [219].
Antitrombinbrist delas in i typ I med sänkt proteinnivå och aktivitetoch typ II med normal antigenhalt men sänkt aktivitet [136,138].
Vissa subtyper är autosomalt dominanta, andra recessiva. Homozygotantitrombinbrist är mycket sällsynt och homozygot typ I-brist ansesoförenlig med överlevnad [98]. Den molekylära basen för ett defektantitrombin är komplex och det finns en lång rad mutationer beskrivna[20,31,136,137,139].
Det stora flertalet patienter med antitrombinbrist är heterozygotermed antitrombinnivåer på 40–70 procent av det normala [58].
Ungefär hälften av patienter med antitrombinbrist utvecklar venöstromboembolism [60,243]. Spontan trombos ses i drygt 40 procent avfallen och trombos i samband med annan klinisk riskfaktor i knappt60 procent [243]. Vid graviditet hos patienter med ärftlig antitrom-binbrist tycks risken för VTE vara högre än vid övriga trombofilier(se vidare Kapitel 5.1).
Protein C-brist
Protein C är ett K-vitaminberoende proteas, som i aktiv form medhjälp av kofaktorn protein S bryter ner koagulationsfaktorerna Va ochVIII och på så sätt inhiberar trombinproduktionen. Tillsammans medantitrombin är protein C och protein S de viktigaste naturliga koagula-tionshämmarna [205]. Protein C-brist uppvisar en mycket heterogengenetik med mer än 150 mutationer beskrivna [197]. Dessa mutationerger endera upphov till minskad produktion av normalt protein C(typ I brist) eller till produktion av abnormt protein med defekt aktivitet(typ II brist) [26]. Protein C-brist som en hereditär trombofili beskrevs1981 [93].
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I Vid 45–50 års ålder har cirka hälften av patienter med heterozygoti förprotein C-brist haft någon form av venös tromboembolism [10,36].
Typiska högrisksituationer för trombosutveckling är kirurgi, traumaoch graviditet, men cirka 70 procent av patienterna utvecklar spontantrombos [18]. Homozygoti ger fatala tromboser i neonatalperioden, oftai form av purpura fulminans [38,224]. Dubbel heterozygoti finns ocksårapporterad [236].
Kumarininducerad hudnekros har beskrivits hos flera patienter medheterozygoti för protein C-brist [19]. Detta syndrom ses under de förstadagarna av medicinering med vitamin K-antagonister och drabbarhuvudsakligen extremiteter, bröst och bål, framför allt inom fettrikapartier. Blåvioletta blåsor utvecklas till hudnekroser med en histopa-tologisk bild av fibrintromber i hudens mikrocirkulation, i viss månpåminnande om purpura fulminans [19]. Tillståndet anses bero på deolika K-vitaminberoende koagulationsfaktorernas olika halveringstidmed en ökad trombingeneration initialt och därmed en möjlighet förtrombosbildning [262].
Protein S-brist
Protein S är också K-vitaminberoende och fungerar som en kofaktor tillaktiverat protein C [225]. Protein S existerar i två former i plasma, delssom en fri funktionellt aktiv molekyl (40 procent), dels i en inaktivkomplexbunden form (60 procent) [49]. Prevalensen för och risknivånvid protein S-brist liknar de för protein C. Protein S-brist existerar i tretyper: typ I med reduktion av både fritt och komplexbundet protein S,typ II med syntes av ett abnormt protein S med sänkt aktivitet och typIII med reduktion av endast fritt protein S [27]. Protein S-brist somorsak till familjär trombofili beskrevs år 1984 [46,80,222]. Man måstevara observant på de analysmetodologiska problem som kan föreligga vidmätning av fritt protein S [179].
Trombosrisken är klart ökad, och risken för recidivtrombos tycks särskilthög [67]. Precis som vid protein C-brist kan homozygoti ge purpurafulminans i nyföddhetsperioden [155]. Kumarininducerad hudnekroshar rapporterats vid heterozygoti.
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R APC-resistens (faktor V Leiden mutation)
År 1993 beskrev Dahlbäck och medarbetare en familj med trombos-förekomst och ett plasma som svarade dåligt på aktiverat protein C vidAPTT-mätning. Man fann en hög frekvens av denna APC-resistens ikonsekutiva trombospatienter som utreddes på koagulationslaboratorieti Malmö [238]. APC-resistens orsakas så gott som alltid av en specifikpunktmutation i faktor V (faktor V Leiden, faktor VR506Q) [28,50,207]. Leiden-mutationen gör att faktor V blir mindre känslig för inhibi-tion av protein C: protein S-systemet med följande trombingeneration[205]. Två andra mutationer har beskrivits [11].
Även om den relativa trombosrisken är något lägre än för protein C-och protein S-brist gör den höga prevalensen av APC-resistens detta tillen av de mest prevalenta riskfaktorerna för trombos i västvärlden [157].
Prevalensen av denna mutation är cirka 7 procent i Sverige och upp till15 procent i sydliga delar av landet. Trombosrisken vid heterozygoti är5–10 gånger högre än vid normalitet och vid homozygoti 50–100 gångerhögre. Faktor V Leiden ses endast hos vita människor [195]. Homozy-gotabärare har en signifikant ökad risk för recidivtrombos men däremotinte heterozygota [59,149,229].
Personer med faktor V Leiden vilka utsätts för lindriga trombospre-disponerande situationer (ett par dagars sängläge, resa, dagkirurgi etc)löper en relativ risk att utveckla trombos på cirka 17 gånger [64]. Dessvanlighet i befolkningen gör att det inte är ovanligt att APC-resistenspåträffas tillsammans med andra såväl ärftliga som förvärvade risk-faktorer för trombos med en potentierande effekt [128,188,251].
I trombospopulationer har man beskrivit hög prevalens av faktorV Leiden [28,52,267] men vid analys av patienter som dött i lung-embolism var prevalensen snarast lägre än i en kontrollpopulation [63].
Patienter med primär lungembolism tycks ha lägre frekvens av faktorV Leiden-mutationen än patienter som har både DVT och lungembo-lism [57]. Det positiva prediktiva värdet av faktor V Leiden för venöstromboembolism var omkring 7 procent, vilket kan jämföras med enpositiv familjehistoria då värdet var 3 procent i en tysk studie [218].
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I APC-resistens tycks vara en riskfaktor för trombosuppkomst trots trom-bosprofylax med lågmolekylärt heparin efter höftledsplastik [154,239]och detta tycks gälla i hög utsträckning för symtomatisk trombos efterbåde höft- och knäledsplastik [147].
Protrombin G20210A – polymorfism
En basparspolymorfi i protrombingenen (G till A i nukleotidposition20210) ger ökade protrombinnivåer [182,199]. Mutationen har enprevalens på cirka 2 procent i Sverige men är vanligare i Syd- än i Nord-europa och liksom APC-resistens sällsynt hos människor med asiatiskeller afrikansk etnisk bakgrund [196,204]. Trombosriskökningen äroklar och en del författare menar att risken endast ökar vid kombinationmed andra medfödda eller förvärvade trombospredisponerande tillstånd,t ex faktor V Leiden [97] och graviditet [84]. Risken för recidiverandevenös tromboembolism bland bärare av G20210A-mutationen tycksinte större än bland ickebärare [149]. Däremot ökar recidivrisken ompatienterna är bärare av både G20210A- och faktor V Leiden-mutationen[59].
Hyperhomocysteinemi
Höga nivåer av homocystein i plasma är associerade med ökad riskför venös men framför allt för arteriell tromboembolism [32,55,61,194]. Det möjliga sambandet mellan hyperhomocysteinemi och venöstromboembolism beskrevs först av Brattström och medarbetare [39].
Hyperhomocysteinemi kan bero på mutationer i de gener som kodar förenzymerna metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) och cystationbeta-syntas [23,205] men också förvärvas genom lågt dietintag avfolsyra, vitamin B6 eller vitamin B12 [247]. Ofta hittar man emellertidinte någon orsak [246]. Risken för venös tromboembolism tycks varaspeciellt hög hos patienter yngre än 60 år [194]. I en fall–kontrollstudievar plasmahomocysteinnivån hos patienter med venös tromboembolismhögre än hos de matchade kontrollerna (13 mot 9 µmol, p<0,001) [140].
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R Vid samtidig faktor V Leiden-mutation ökar trombosrisken med enfaktor på 10–20 [198]. Hyperhomocysteinemi ökar risken för recidi-verande tromboembolism [65], men det är ännu inte visat att ensänkning av homocysteinnivån, som uppnås med ökat intag avB-vitaminer, sänker recidivrisken.
Förhöjd halt av faktor VIII
Höga koncentrationer av faktor VIII är relativt vanligt i befolkningenoch ses hos en fjärdedel av patienter med venös tromboembolism [130].
Hos patienter med markerat förhöjd plasmakoncentration av faktor VIIIökar risken för såväl primär som recidivtrombos [132,133]. Såväl ärftligasom förvärvade faktorer kan ligga bakom denna förhöjning.
Den gamla iakttagelsen att patienter med blodgrupp 0 har lägretrombosrisk än patienter med övriga blodgrupper [116,242,260] kanmöjligen, åtminstone delvis, förklaras av högre faktor VIII-nivåer hosmänniskor med annan blodgrupp än 0 [130,244]. I den populations-baserade Malmöstudien var blodgrupp A överrepresenterad hos trombos-patienter [172].
Dysfibrinogenemi
Dysfibrinogenemi innebär en strukturellt betingad kvalitetsdefekt ifibrinogenmolekylen [76]. Eftersom fibrinogenmolekylen i princip ärkänd till sin struktur har det varit möjligt att karakterisera dessa defekterpå molekylär nivå. För närvarande finns över 300 defekter beskrivna[166] och de har ofta namngivits efter den stad där defekten förstbeskrevs [101,233]. Dysfibrinogenemi kan ge såväl trombos somblödning och en kombination av dessa symtom. Personer med dys-fibrinogenemi kan också vara symtomfria, vilket är fallet hos mer änhälften av patienterna.
Förhöjd halt av faktor IX eller XI
Förhöjd nivå av faktor IX [253] eller av faktor XI [161] har epidemio-logiskt kunnat knytas till ökad risk för venös tromboembolism.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I Fibrinolysdefekt
Ärftliga rubbningar i det fibrinolytiska systemet har beskrivits hospatienter med recidiverande venös tromboembolism, men det kliniskasambandet är betydligt svagare än vad som gäller för t ex brist på anti-trombin, protein C och protein S.
Dysplasminogenemi har rapporterats i ett antal familjer. Det första falletbeskrevs i Japan [13], där denna defekt anges föreligga hos 0,018 procent[14]. Defekten har också rapporterats utan trombossjukdom [226] ochöver huvud taget har det varit svårt att påvisa samband mellan enbartfibrinolytisk defekt och symtomatisk venös tromboembolism [189].
Däremot tycks det finnas ett samband mellan postoperativ trombos ochnedsatt fibrinolytisk kapacitet [189], där en orsak kan vara hög aktivitetav PAI-1 (plasminogenaktiveringsinhibitor) [68].
Förvärvade riskfaktorer
Det finns en lång rad förvärvade faktorer av större eller mindre vikt föruppkomst av venös tromboembolism. Studier av sådana riskfaktorer harframför allt gjorts i anslutning till kirurgiska ingrepp. Ibland kan det varasvårt att isolera olika faktorer från varandra och bestämma risken som ärförknippad med enskilda faktorer.
Denna faktor har diskuterats ingående ovan (Kapitel 1.3).
Åldersfaktorn är mycket stark och incidensen stiger närmast exponen-tiellt med stigande ålder (Figur 1, Kapitel 1.3). Venös tromboembolismhos barn är sällsynt och i spädbarnsåldern rör det sig endera om kateter-inducerade tromboser [56] eller njurvenstromboser [217]. Den senaremanifesterar sig oftast inom de första levnadsdagarna, framför allt hospojkar. Ju tidigare så kallad idiopatisk trombos debuterar desto aggressi-vare måste man vara att utreda patienten med avseende på trombofiliav hereditär typ. Vid kateterinducerad trombos hos barn med akut K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R lymfatisk leukemi föreligger ofta en genetisk defekt [256]. Ungefär entredjedel till en fjärdedel av venösa tromboser hos barn är lokaliserade tillextremiteterna [118].
Efter 40–45 års ålder ökar trombosrisken snabbt och närvaro av andrariskfaktorer adderas [40,41]. Om yngre patienter utvecklar postoperativtromboembolism bör andra faktorer än det kirurgiska ingreppet analy-seras, inte minst defekter inom det hemostatiska systemet. Ålder är enoberoende riskfaktor för trombosuppkomst vid multipeltrauma [81]liksom vid elektiv höftledsplastik [154].
Fetma föreslogs som en riskfaktor för venös tromboembolism för över70 år sedan [232]. Fetma tycks dock vara relativt svag riskfaktor förtrombosuppkomst och i samband med kirurgi delvis kontroversiell(Kapitel 1.3). I en studie har påvisats att grav fetma (BMI >30 kg/m2) ären oberoende riskfaktor för plötslig död i lungembolism [29]. En lång-tidsuppföljning av 1913 års män i Göteborg visade att ett midjemått påmer än 100 cm gav en fyrfaldig riskökning för venös tromboembolism[99]. Ett BMI på ≥29,0 kg/m2 ökade risken trefaldigt i en studie avamerikanska sjuksköterskor [88].
Närvaro av varicer indikerar en venskada och ökar risken att utvecklaDVT 2–3 gånger [176,208]. Eftersom varicer dessutom är vanligt ibefolkningen kan man räkna med ett substantiellt bidrag till den totalatrombosbördan [77]. Risken som är associerad med varicer tycks minskamed stigande ålder [104]. Varicer ökar också risken för postoperativDVT i viss utsträckning [42,122,235], även vid profylax [216]. Dock ärrisken för dödlig lungembolism utomordentligt låg [158].
Immobilisering
Denna faktor är svårstuderad eftersom den ofta samvarierar med andrafaktorer. Gemensamt för tillstånd med immobilisering är den nedsatta B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I ventömningsfunktionen. En del sådana situationer diskuteras iKapitel 1.3: peroperativt, vid ryggmärgsskada med paraplegi och denförlamade sidan vid slaganfall. I samband med trauma är spinalskadaen oberoende riskfaktor för trombosuppkomst [81]. I en populations-baserad nästad fall–kontrollstudie var hospitalisering eller vårdhems-boende såväl som extremitetspares oberoende riskfaktorer för venöstromboembolism [104]. Strikt sängläge ökar trombosrisken högstpåtagligt [87]. Även sängläge under kortare tid ger en cirka tre gångerökad trombosrisk enligt en fall–kontrollstudie [64]. Den påtagligaökningen av död i lungembolism under Blitzen i London tillskrevstimmar av stillasittande i skyddsrum [231].
Långa resor
En situation som diskuterats en hel del är långa resor. John Homansbeskrev 1954 hur en 19-årig kvinna utvecklade en trombos i sambandmed en bilresa från Nebraska till Boston [110]. I samband med flygresorhar begreppet ”the economy class syndrome” myntats [48,85,240].
I flera uppsatser har patientserier därefter beskrivits där framför allt långaflygresor har angivits som utlösande orsak till venös tromboembolism[15,66,163,223,230]. Olika faktorer uppges kunna vara av vikt förutomimmobiliseringen: kompression av v politea pga läget i flygplansstolen,relativ hypoxi, intorkning, låg luftfuktighet och ödemutveckling. I denhypobara miljön har dessutom påvisats en ordentligt aktiverad koagula-tion [22].
Patienter som utvecklade trombos i samband med en lång flygresauppvisade i en studie i medeltal tre andra riskfaktorer såsom övervikt,kronisk hjärtsjukdom, hormonell terapi, tidigare venös tromboembo-lism, malignitet etc [15]. I en nyligen publicerad fall–kontrollstudiefann man att långresa (bil, tåg eller flyg) ger en fyrfaldig riskökning förtrombosuppkomst [71]. Lungembolism är en viktig orsak till död isamband med flygresor [214]. I en obduktionsstudie orsakades 11 av61 dödsfall hos personer som just avslutat en flygresa av lungemboli[214]. En annan nypublicerad fall–kontrollstudie har ifrågasatt denökade risken för DVT hos långresenärer [131]. I denna studie utgickman från patienter med identisk symtombild och där trombos K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R diagnostiserats med ultraljud eller flebografi hos 186 patienter mot602 kontroller. Trombosfrekvensen var 5 respektive 7 procent.
Korrektion för ålder, kön, symtomduration, tidigare tromboembolismoch malignitet samt nyligen genomgången kirurgi eller trauma ändradeinte slutsatserna.
Endast i en studie har man systematiskt undersökt flygresenärer såvälföre som efter flygresan för att kartlägga trombosfrekvensen [223].
Man använde ultraljud och fann trombos i 10 procent av fallen, samtligai underbensvener. Studien har dock kritiserats starkt av metodologiskaskäl och frågan om ekonomiklassyndromets incidens kvarstår att lösa[144].
Som ett indirekt tecken på effekten av immobilisering och nedsattventömning kan man se det faktum att metoder som stimulerarventömningen har en trombosprofylaktisk effekt (för vidare diskussionse Kapitel 2.1).
Tidigare venös tromboembolism
Patienter som haft en trombos, även adekvat behandlad, löper en ordent-ligt ökad risk att utveckla vidare venös tromboembolism i framtiden [25,100,172,180,186]. I en studie har risken uppgivits till 30 procent på åttaår [185], i en annan 23 procent på fem år [103], i en tredje 22 procent påfem år [100]. Efter en andragångstrombos stiger den kumulativa femårs-incidensen ytterligare, till 28 procent i en studie [100]. Oberoenderiskfaktorer för trombosrecidiv var stigande ålder och kroppsmasseindex(BMI), pares, malignitet och neurokirurgiskt ingrepp [103]. Prandonioch medarbetare fann att 8,6 procent av 58 patienter med cancer jämförtmed 1,3 procent av 217 patienter utan cancer utvecklade recidiv trotspågående adekvat trombosterapi [184,185]. Liknande siffror förelåg iden så kallade Columbusstudien [8]. Det finns flera mekanismer somkan tänkas ansvariga för ökad trombosrisk om patienten redan en gånghaft trombos: B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I • endotelskada• klaffdestruktion med reflux och stas• utveckling av ett posttrombotiskt syndrom med nedsatt fibrinolytisk • en generellt ökad trombogenicitet som kvarstår.
Mot de tre första faktorerna talar en studie som visar att recidiv uppstodminst lika ofta i det kontralaterala benet [150]. Risken för recidiv ärstörre om patienten haft en kryptogen eller idiopatisk trombos än omtrombosen haft en klart utlösande faktor [149]. Det faktum att sido-lokalisationen av den tidigare trombosen är en dålig predictor för påvilken sida recidivet uppstår talar för att en generell trombosbenägenhetär en viktig faktor [150,220]. Tidigare venös tromboembolism är enoberoende riskfaktor för postoperativ DVT [42,74,75,169]. Ett metodo-logiskt dilemma vilket man bör vara medveten om är de diagnostiskaproblem som föreligger när det gäller att fastställa om ett färskt trombos-recidiv föreligger i ett ben med posttrombotiska förändringar [129,143].
Blodgrupp
Se ovan under rubriken Förhöjd halt av faktor VIII.
Hormonterapi (HRT, hormone replacement therapy)
Östrogen för klimakteriebehandling ökar trombosrisken med 2–5 gångeri observationella studier [117,152,205,208] och en signifikant ökninghar också rapporterats från randomiserade studier [89,90,109].
Riskökningen är speciellt uttalad vid samtidig trombofili (APC-resistens,antitrombinbrist, protein C-brist, hög halt av faktor IX) [152]. Riskentycks också öka vid samtidig fetma [54,117] samt hos patienter medsamtidig fraktur, cancer eller hospitalisering [90]. Trombosrisken ökarmed högre östrogendos men inte med behandlingstidens längd [117].
Det föreligger också en riskökning för lungembolism av samma storleks-ordning som den ökade trombosrisken [94]. Riskökningen för trombosär cirka 2,9 jämfört med kontrollpatienter [111]. Frågan om risken förvenös tromboembolism vid östrogenbehandling har nyligen granskats iSBU-rapporten ”Behandling med östrogen” [1].
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R P-piller
Efter Jordans fallbeskrivning av lungembolism vid användning av p-pillerhar sambandet studerats och debatterats intensivt [120]. Ett flertalstudier publicerades, de flesta av fall–kontrollkaraktär, med riskökningarpå mellan fyra och elva gånger [2,114,213,258]. Den ökade risken(fyra till sju gånger) verifierades i två stora prospektiva kohortstudiermed sammanlagt nästan 40 000 kvinnor [3,183]. I relativt tidiga studiervisades minskad tromboembolirisk med minskad östrogenmängd [34,115,259]. Östrogenhaltens betydelse fastställdes av Gerstman och med-arbetare som påvisade ett dos–responsförhållande (analys av över2,5 miljoner recept) [86]. Genom åren har därför östrogeninnehållet ip-piller successivt minskats för att reducera trombosrisken men den ärfortfarande ökad med fyra till sex gånger [6,69,254]. Den absoluta riskenär fortfarande mycket låg eftersom de som använder p-piller är så unga.
Omvänt kan sägas att p-piller är en av de viktigaste riskfaktorerna hosyngre kvinnor som utvecklar venös tromboembolism. Incidensen venöstromboembolism hos kvinnor i åldern 15 till 44 år är mindre än 100 per1 000 000 kvinnor och år, vid p-pilleranvändning stiger incidensentill åtminstone 300 men detta är ju fortfarande låga siffror [9,206].
Under senare år har försiggått en debatt om risken för venös trombosmed den så kallade tredje generationens p-piller varvid delvis motstridigauppgifter och åsikter framförts. I en nyligen utförd metaanalys, där allrimlig hänsyn tagits till olika påverkande faktorer av vikt, har påvisatsatt kvinnor som tar tredje generationens p-piller har en 1,7-faldigt ochsignifikant ökad risk att utveckla venös trombos jämfört med de somtar andra generationens p-piller [124]. Risken är högst för förstagångs-användare och under det första året som p-pillren används. I absoluta talinnebär detta att övergång från tredje till andra generationens p-pillerskulle spara två till fyra dödsfall per 1 000 000 kvinnoår.
Faktor V Leiden verkar synergistiskt med p-piller avseende trombos-risk [30,254]. I åldersgruppen 15–49 år var incidensen DVT 0,8 per10 000 kvinnor och år utan p-piller och med normal genotyp, 3,0 vidanvändning av p-piller med normal genotyp, 5,7 utan p-piller med faktorV Leiden genotyp och 28,5 vid kombinationen. I en studie påvisadesAPC-resistens hos 30 procent av kvinnor med tromboembolism under B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I p-pillerbruk mot 10 procent hos icke-gravida kontroller (frekvensenvar 60 procent hos gravida kvinnor med trombos) [106]. HuruvidaAPC-resistensscreening är motiverad före förskrivning av p-piller harvarit föremål för debatt och frågan torde inte vara avgjord [51,53,165,175,263].
P-piller leder till ett flertal trombogena förändringar i det hemostatiskasystemet såsom ökning av fibrinogen, faktorerna II, VII, IX, X ochXII tillsammans med minskning av antitrombin [33,45,78,156,209].
Somliga defekter tar flera veckor att normalisera efter utsättande avp-piller vilket är viktigt att beakta i samband med elektiva kirurgiskaingrepp [200]. Kvinnor som står på p-piller har en ökad lungemboli-seringsrisk i samband med kirurgi [191].
Malignitet
Relationen mellan malignitet och venös tromboembolism är tvåfaldig.
Dels kan idiopatisk DVT vara ett paramalignt fenomen och föregåcancerdiagnosen med många månader, vilket diskuteras i Kapitel 5.2,dels har patienter med manifest malign sjukdom en ökad risk attutveckla trombos. Venös tromboembolism hos patienter med malignitettycks genomsnittligt mer extensiv och svårare att kontrollera terapeutiskt[121,193]. Dödligheten är dessutom signifikant högre än hos patientermed enbart venös tromboembolism [146]. Det är större risk för ockultcancer om man har trombos i båda benen [193].
Förekomsten av cancer är den främsta riskfaktorn för recidiverande venöstromboembolism trots adekvat antikoagulantiabehandling [62,241].
Tromboembolirisken ökar vid kemo- och/eller hormonterapi [104,145].
Patienter med ovarialcancer och postoperativ kemoterapi löper risk attutveckla trombos under flera månader efter operationen [266]. Anti-östrogenet tamoxifen är i sig själv trombogent och fördubblar trombos-frekvensen [73,257]. Kombinationen kemoterapi och tamoxifen tycksöka risken för såväl arteriell som venös tromboembolism jämfört medtamoxifen enbart [190,212]. Den ökade risken föreligger både pre- ochpostmenopausalt. L-asparaginas som används vid akut lymfatisk leukemiökar trombosrisken genom sänkning av antitrombinnivån [173].
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R När det gäller malignitet som riskfaktor för postoperativ trombos-uppkomst föreligger en komplex situation, där patienter som genomgårkirurgi för malign sjukdom ofta har många andra riskfaktorer dessutomsåsom högre ålder, längre operationstid, högre grad av immobiliseringetc. Flera studier har påvisat två till tre gånger så hög trombosfrekvensefter operation för malignitet jämfört med operation för benign sjukdom[123,250,261]. Efter korrektion för andra riskfaktorer har dock infly-tandet av den maligna sjukdomen minskat [37,42,74,79]. I Tabell 4sammanfattas data från studier där patienter opererats för malign ochbenign buksjukdom utan trombosprofylax och där fibrinogenupptagstestanvänts för trombosdiagnostik.
Polycytemi
Polycytemi är en myeloprolifierativ sjukdom med hög erytrocytvolym-fraktion. Förutom en primär form (polycytemia vera) finns flera orsakertill sekundär polycytemi såsom obstruktiv lungsjukdom, cancer, lågasyrgastryck på höga höjder etc. Åtminstone vid polycytemia vera ärrisken ökad för såväl venös som arteriell tromboembolism [7,17,72,168,215].
Antifosfolipidsyndromet
Patienter med systemisk lupus erythematosus kan ha autoantikropparmot negativt laddade fosfolipider och uppvisa kliniska manifestationeri form av trombotiska komplikationer och missfall [35,70,151,167,171].
Ett flertal mekanismer har föreslagits för att förklara den trombogenaeffekten av fosfolipidantikroppar eller lupus antikoagulans. Antikrop-parnas heterogenicitet avspeglas i att de påverkar exempelvis trombin,trombocyter och kärlväggsendotel. Det är paradoxalt och inte helt utretthur autoantikroppar med antikoagulanseffekt in vitro kan vara associe-rade med trombotiska komplikationer in vivo [92]. Lupus antikoagulansär egentligen inget bra begrepp eftersom antikropparna kan förekommavid andra autoimmuna sjukdomar, i samband med exposition för vissaläkemedel och infektioner, vid malignitet samt av och till utan uppenbarorsak [245]. Det har uppgivits att cirka en tredjedel av patienter meddessa antikroppar utvecklar trombotiska komplikationer [142]. Efter B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I venös tromboembolism indikerar närvaro av antikardiolipinantikropparen signifikant ökad risk för tromboembolirecidiv och också för död[221].
Hos patienter med arteriella och/eller venösa tromboser utan annan klarriskfaktor ska antifosfolipidsyndromet misstänkas. Misstanken stärks ompatienten har trombocytopeni, livido reticularis, anamnes på graviditets-komplikationer eller autoimmun sjukdom. I en fall–kontrollstudiehade 8,5 procent av trombospatienter lupus antikoagulans mot ingeni kontrollgruppen (p=0,007) [228].
Antipsykotisk behandling
Att en relation skulle kunna föreligga mellan antipsykotisk medicineringoch venös tromboembolism föreslogs redan på 1950-talet [91,164].
Sambandet har därefter av och till diskuterats [96,160,255]. I ennyligen publicerad rapport har påpekats en risk för att den antipsykotiskasubstansen klozapin kan ge venös tromboembolism [113]. Tolv fall(medelålder 36,5 år (25–59 år)) presenteras varav fem dödsfall med lung-embolism. Liknande samband mellan klozapin och dödlig lungembolismhar föreslagits av andra [134,159,237,248]. Klozapin kan också ge enbild av myokardit och kardiomyotoni, även med dödlig utgång [126].
I en populationsbaserad nästad fall–kontrollstudie var risken signifikantökad för venös tromboembolism hos användare av konventionellaantipsykotiska farmakologiska substanser jämfört med icke-användare,odds ratio 7,1 (KI 2,3 till 22) [269]. Risken var högst under den förstamånadens användning. Man utgick från 29 952 patienter med en medel-uppföljningstid på 6,8 år.
Rökning
Rökningens roll är betydligt mer svårvärderad än vad gäller dess bety-delse för arteriell sjukdom. I populationsbaserade studier tycks rökningöka risken för lungembolism [88] och trombos [99]. I Nurses’ HealthStudy (en prospektiv kohort av 112 822 kvinnor) påvisades en relativrisk på 1,9 (KI 0,9 till 3,7) vid daglig rökning av 25 till 34 cigaretter och K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 3,3 (KI 1,7 till 6,5) vid daglig rökning av 35 cigaretter eller mer, alltså enavsevärd konsumtion [88]. Däremot har man inte funnit någon risk-ökning för uppkomst av postoperativ venös trombos [44,107,154,181,187].
Alkoholism
Alkoholism som riskfaktor föreslogs när man fann en klar överrepresen-tation av alkoholister i en trombospopulation jämfört med normal-befolkningen (20 procent mot 4 procent) [174]. Sambandet är dockoklart och immobilisering torde kunna förklara en del av den ökaderisken liksom hemokoncentration.
Infektion
Endast få studier som har studerat infektion som potentiell riskfaktorfinns. I några studier av patienter med pneumoni, urinvägsinfektionoch erysipelas och med användning av fibrinogenupptagstest (FUT)upptäcktes endast få patienter med trombos [125,148,249]. I en skotskundersökning, också med användning av FUT, fann man en högtrombosfrekvens (26 procent) i en patientgrupp med bröstinfektionoch/eller hjärtsvikt, sannolikt sjukare patienter än i de andra nämndastudierna [21].
Infektion, speciellt lokal infektion i extremiteter och sepsis, har angivitsvara en särskild riskfaktor hos barn [265]. Nyligen har antytts attpatienter med HIV, som behandlas med proteashämmare, skulle ha enökad venös trombosfrekvens (7 av 650 fall jämfört med 2 av 1 050 underperioden utan proteashämmare) [83]. Medeltiden till trombosdebut var72 dagar. Infektionskomplikationer efter kolorektal kirurgi ökar riskenför postoperativ DVT (se Kapitel 1.3).
Diabetes mellitus
Med användning av FUT kunde inte någon högre trombosfrekvenshos patienter med diabetes jämfört med personer utan diabetes påvisas[119]. I denna studie hade patienterna ytterligare någon potentiell B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I riskfaktor såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, slaganfall eller ett kirurgisktingrepp. En patientgrupp där emellertid diabetes mellitus tycks utgöraen klar riskfaktor är diabetespatienter som genomgår njurtransplantation[16,24].
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R Tabell 1 Riskklassifikation för postoperativ tromboembolism.
Mycket hög
Exempel på ingrepp i olika riskkategorier: Okomplicerad mindre kirurgi hos patienter <40 år och utan kliniskariskfaktorer.
Operation på patienter 40–60 år utan övriga riskfaktorer. Stor kirurgi påpatienter under 40 år. Mindre kirurgi på patienter med riskfaktorer.
Kirurgi på patienter >60 år eller med riskfaktorer. Stor kirurgi på patienter40–60 år med riskfaktorer.
Mycket hög risk: Stor kirurgi på patienter >40 år med tidigare tromboembolism, malignitet eller trombofili. Ortopedisk nedre extremitetskirurgi. Slaganfall, multipel-trauma eller ryggmärgsskada.
Tabell 2 Huvudsaklig orsak till flebografiskt diagnostiserade tromboser (procent).
Nordström
och medarbetare [172]
och medarbetare [178]
Malmö 1987 (n=366)
Cleveland, Rochester
1988–1998 (n=885)
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I Tabell 3 Riskfaktorer för venös tromboembolism – prevalens och relativ risk
[112,135,205].
Prevalens
Prevalens
Prevalens
Riskökning
i befolk-
för venös
patienter
embolism
* Stora skillnader mellan olika befolkningar Tabell 4 Postoperativ trombosfrekvens efter allmänkirurgiska ingrepp
utan trombosprofylax på patienter med och utan malign sjukdom
(fibrinogenupptagstest för diagnos).
Författare, år
med cancer
utan cancer
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R Referenser
oral contraceptives and cardiovasculardisease. Fertility and Sterility 1999;71: boembolic disease, surgically confirmedgallbladder disease, and breast tumours.
10. Aiach M, Borgel D, Gaussem P, et al.
Protein C and protein S deficiencies. Semin 11. Alhenc-Gelas M, Nicaud V, Gandrille S, 3. Oral contraceptives, venous thrombosis, and the risk of venous thrombosis. Thromb General Practitioners’ Oral Contraception Study. J R Coll Gen Pract 1978;28:393-9.
of postoperative deep vein thrombosis.
A multicenter trial. The Multicenter Trial of postoperative deep vein thrombosis.
13. Aoki N, Moroi M, Sakata Y, et al.
thromboembolism in hospital patients.
Consensus Group. BMJ 1992;305:567-74.
with recurrent thrombosis. J Clin Invest1978;61:1186-95.
6. Venous thromboembolic disease andcombined oral contraceptives: results 14. Aoki N, Tateno K, Sakata Y. Differences of international multicentre case-control of frequency distributions of plasminogen populations: new methods for the detection Contraception. Lancet 1995;346:1575-82.
7. Polycythemia vera: the natural history 15. Arfvidsson B, Eklof B, Kistner R, et al.
of 1213 patients followed for 20 years.
following prolonged air travel: a ”prospect- ive study”. Vasc Surg 1999;33:537-44.
treatment of patients with venous thrombo- embolism. The Columbus Investigators.
complications after renal transplantation: a retrospective analysis. World J Surg 1983;7:757-61.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I extremities: an analysis of a defined patient et al. Venous thromboembolism and cancer.
18. Bauer K. The hypercoagulable state.
In: Ratnoff O, Forbes C, editors. Disorders van Wijngaarden A. The use of a functional and immunologic assay for plasma proteinC in the study of the heterogeneity of necrosis. Arch Dermatol 1993;129:766-8.
type I antithrombin deficiency – partial/ the antithrombin gene. Thromb Haemost2000;83:715-21.
28. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T,et al. Mutation in blood coagulation factor 21. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al.
V associated with resistance to activated medical patients by low-dose heparin. ScottMed J 1981;26:115-7.
29. Blaszyk H, Bjornsson J. FactorV Leiden and morbid obesity in fatal 22. Bendz B, Rostrup M, Sevre K, et al.
hypoxia and activation of coagulation inhuman beings. Lancet 2000;356:1657-8.
30. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR,Helmerhorst FM, et al. Enhancement Upson B. Population variation and genetics deep-vein thrombosis associated with oral of plasma homocyst(e)ine level. Clin Genet contraceptives containing a third-genera- tion progestagen. Lancet 1995;346:1593-6.
genetic survey of 16 kindreds with heredi- transplantation: a prospective analysis of risk factor for arterial and venous disease. A K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 33. Bonnar J. Coagulation effects of oral Synan IS, et al. Variables associated with postoperative deep venous thrombosis:a prospective study of 411 gynecology patients and creation of a prognostic model.
thromboembolic disease: effects of loweringoestrogen content. Lancet 1980;1:1097- 43. Clayton JK, Anderson JA, McNicol GP.
Preoperative prediction of postoperativedeep vein thrombosis. BMJ 1976;2:910-2.
35. Bowie EJ, Thompson JH, Pascuzzie A,Owen CA. Thrombosis and systemic lupus 44. Clayton JK, Anderson JA, McNicol GP.
erythematosus despite circulating antico- Effect of cigarette smoking on subsequent agulants. J Lab Clin Med 1963;62:416-21.
postoperative thromboembolic disease ingynaecological patients. BMJ 1978;2:402.
36. Bovill EG, Bauer KA, Dickerman JD,et al. The clinical spectrum of heterozygous 45. Cohen H, Mackie IJ, Walshe K, et al.
A comparison of the effects of two triphasic England kindred. Blood 1989;73:712-7.
oral contraceptives on haemostasis. Br JHaematol 1988;69:259-63.
37. Brandjes DP, ten Cate JW, Buller HR.
Pre-surgical identification of the patient at Esmon CT. Familial protein S deficiency is ism post-operatively. Acta Chir Scand Suppl associated with recurrent thrombosis. J Clin Griffin JH. Inherited protein C deficiency et al. Postoperative deep vein thrombosis: and coumarin-responsive chronic relapsing identifying high-risk patients. BMJ 1980; purpura fulminans in a newborn infant.
48. Cruickshank JM, Gorlin R, Jennett B.
39. Brattstrom L, Tengborn L, Lagerstedt C, 49. Dahlback B, Stenflo J. High molecular 40. Caprini JA, Arcelus JI, Hasty JH, et al.
protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:2512-6.
41. Clagett GP, Anderson FA, Jr., Geerts W,et al. Prevention of venous thromboembol- 50. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ.
Familial thrombophilia due to a previously B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I Mannucci PM, et al. The risk of recurrent and the G20210A prothrombin mutation.
N Engl J Med 1999;341:801-6.
51. Dahlback B. [A test for APC resistanceprior to prescription of oral contraceptives? 60. Demers C, Ginsberg JS, Hirsh J, et al.
Discussion about screening should be based literature review. Ann Intern Med 1992;116:754-61.
52. Dahlback B, Hillarp A, Rosen S,Zoller B. Resistance to activated protein 61. den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al.
Hyperhomocysteinemia as a risk factor for thrombosis. Ann Hematol 1996;72:166-76.
deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759-62.
53. Dahlback B. [APC resistance, oralcontraceptives and thrombosis. Screening is justified for diagnosing high-risk cases].
et al. Clinical risk factors and timing of recurrent venous thromboembolism duringthe initial 3 months of anticoagulant in users of hormone replacement therapy.
Lancet 1996;348:977-80.
63. Dunn ST, Trong S. Evaluation of roleof factor V Leiden mutation in fatal embolic complications in children. J Pediatr et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism.
embolism. Br J Haematol 2000;110:125-9.
66. Eklof B, Kistner RL, Masuda EM, et al.
58. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM.
clinical syndromes, and management. Blood K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R et al. Thrombosis after hip replacement.
Relationship to the fibrinolytic system.
elective general surgical operations. The Fragmin Multicentre Study Group. Eur JSurg 1996;162:783-9.
69. Farmer RD, Preston TD. The risk ofvenous thromboembolism associated with 76. Flute PT. Disorders of plasma fibrin- low oestrogen oral contraceptives. J Obstet a community study in west London. Eur JSurg 1992;158:143-7.
71. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A,Baudouy M. Travel as a risk factor for control study. Chest 1999;115:440-4.
surgery: reduced antithrombin andantifactor Xa levels without postoperative venous thrombosis in low-risk patients.
arterial risk factors. Nouv Rev Fr Hematol1994;36:179-81.
79. Gallus AS. Prevention of post-operativedeep leg vein thrombosis in patients with cancer. Thromb Haemost 1997;78:126-32.
Poisson S, et al. Postoperative chemo-therapy and tamoxifen compared with et al. Protein S deficiency: a database of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive Inhibitors Subcommittee of the Scientific Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Haemostasis. Thromb Haemost 1997;77:1201-14.
74. Flordal PA, Bergqvist D,Ljungstrom KG, Torngren S. Clinical 81. Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I 82. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al.
disease. The Heart and Estrogen/progestin Prevention of venous thromboembolism.
Ergebnisse, Kasuistik und Diskussionen.
inhibitors: report of seven cases. Am J Med Psychosen. Der Nervenarzt 1959;30:224-5.
et al. Prothrombin and factor V mutations during pregnancy and the puerperium.
N Engl J Med 2000;342:374-80.
93. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS,et al. Deficiency of protein C in congenital 85. Geroulakos G, Hossain J, Tran T.
thrombotic disease. J Clin Invest 1981;68: phlegmasia caerulea dolens. Eur J VascEndovasc Surg 2000;20:102-4.
94. Grodstein F, Stampfer MJ, GoldhaberSZ, et al. Prospective study of exogenous et al. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolicdisease. Am J Epidemiol 1991;133:32-7.
95. Haas S. The role of low-molecular-weight heparins in the prevention of venous thrombosis in surgery with special reference to enoxaparin. Haemostasis 1996;26:39-48.
complications in neuroleptic treatment.
Comprehensive Psychiatry 1965;6:25-34.
of risk factors for pulmonary embolism inwomen. JAMA 1997;277:642-5.
97. Hainaut P, Gala JL, Lesage V, et al. Theprothrombin gene G20210A variant in an Belgian prospective clinical study. Acta Clin with congenital deficiency of AT III.
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R In: Senzinger H, Vinazzer H, editors.
106. Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B.
Thrombosis and haemorrhagic disorders.
Resistance to activated protein C as a basis with pregnancy and oral contraceptives.
Am J Obstet Gynecol 1995;173:210-3.
99. Hansson PO, Eriksson H, Welin L,et al. Smoking and abdominal obesity: anaesthesia on the peri- and postoperative course of patients subjected to retropubic prostatectomy. Kuopio: University ofKuopio; 1980.
100. Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H.
Recurrent venous thromboembolism after 108. Hills NH, Pflug JJ, Jeyasingh K, et al.
factors. Arch Intern Med 2000;160:769-74.
intermittent pneumatic compression of calf.
BMJ 1972;1:131-5.
101. Haverkate F, Samama M. Familialdysfibrinogenemia and thrombophilia.
109. Hoibraaten E, Qvigstad E, Arnesen H, et al. Increased risk of recurrent venous replacement therapy – results of therandomized, double-blind, placebo- thrombosis in benign prostatic disease.
fibrinogen uptake test. Scand J UrolNephrol 1975;(27 Suppl):1-100.
110. Homans J. Thrombosis of the deep legveins due to prolonged sitting. N Engl J et al. Predictors of recurrence after deepvein thrombosis and pulmonary embolism: 111. Hulley S, Grady D, Bush T, et al.
Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heartdisease in postmenopausal women. Heart et al. Risk factors for deep vein thrombosis based case-control study. Arch Intern Med2000;160:809-15.
112. Hyers TM. Venous thromboembolism.
Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1-14.
105. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN,et al. The epidemiology of venous thrombo- 113. Hagg S, Spigset O, Soderstrom TG.
and clozapine. Lancet 2000;355:1155-6.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I et al. Deep vein thrombosis of the leg.
Is there a ”high risk” group? Am J Surg 124. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE.
risk of venous thrombosis: meta-analysis.
embolic disease and the steroidal content of oral contraceptives. A report to theCommittee on Safety of Drugs. BMJ 1970; 125. Kierkegaard A, Norgren L, Olsson CG, et al. Incidence of deep vein thrombosis inbedridden non-surgical patients. Acta Med 116. Jick H, Slone D, Westerholm B, et al.
Venous thromboembolic disease and ABOblood type. A cooperative study. Lancet Celermajer DS. Myocarditis and cardio-myopathy associated with clozapine. Lancet 117. Jick H, Derby LE, Myers MW, et al.
Risk of hospital admission for idiopathicvenous thromboembolism among users of Jørgensen P, et al. A multivariate pattern recognition study of risk-factors indicatingpostoperative thromboembolism despite surgery. Thromb Haemost 1985;54:409-12.
128. Koeleman BP, Reitsma PH, Allaart CF, Bertina RM. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031-5.
120. Jordan WM. Pulmonary embolism.
Lancet 1961;2:1146-7.
129. Koopman MM, Buller HR,ten Cate JW. Diagnosis of recurrent deep unfractionated and low molecular heparin.
Blood 2000;96:449a.
130. Koster T, Blann AD, Briet E, et al.
Role of clotting factor VIII in effect of von vein thrombosis. Lancet 1995;345:152-5.
operative deep-vein thrombosis. Lancet1969;2:230-2.
131. Kraaijenhagen RA, Haverkamp D,Koopman MM, et al. Travel and risk of K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 140. Langman LJ, Ray JG, Evrovski J, et al.
Hyperhomocyst(e)inemia and the increasedrisk of venous thromboembolism: more concentration of factor VIIIc is a majorrisk factor for venous thromboembolism.
141. Lassen MR, Borris LC, Backs S, et al.
Clinical limitations of risk assessmentmodels. Blood Coagul Fibrinolysis 1999;10 133. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, et al.
High plasma levels of factor VIII and therisk of recurrent venous thromboembolism.
thrombosis. In: Verstraete M, Vermylen J,Lijnen R, Arnout J, editors. Thrombosis embolus possibly associated with clozapine treatment. Can J Psychiatry 1999;44:396-7.
medicine, and the future: assessing throm- 136. Lane DA, Ireland H, Olds RJ, et al.
increased risk of thrombosis and long-haul Antithrombin III: a database of mutations.
flights is not proved]. Läkartidningen 2001; 137. Lane DA, Olds RJ, Boisclair M, et al.
145. Levine MN, Gent M, Hirsh J, et al.
Antithrombin III mutation database: first The thrombogenic effect of anticancer drug cancer. N Engl J Med 1988;318:404-7.
Standardization Committee of the Interna-tional Society on Thrombosis and Haemo- stasis. Thromb Haemost 1993;70:361-9.
et al. Rates of initial and recurrentthromboembolic disease among patients 138. Lane DA, Kunz G, Olds RJ, Thein SL.
deficiency. Blood Rev 1996;10:59-74.
claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78:285-91.
139. Lane DA, Bayston T, Olds RJ, et al.
Antithrombin mutation database: 2nd (1997) update. For the Plasma Coagulation Inhibitors Subcommittee of the Scientific in elective replacement of the hip or knee – B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I 148. Lindblad B, Wallmark E, Bergqvist D, fibrinogen uptake test for the diagnosis of erysipelas of the leg. Acta Med Scand 1988;224:399-400.
155. Mahasandana C, Suvatte V,Chuansumrit A, et al. Homozygous protein Sten-Linder M, et al. The risk of recurrent fulminans. J Pediatr 1990;117:750-3.
venous thromboembolism in carriers andnon-carriers of the G1691A allele in the blood coagulation: a critical review. Am J G20210A allele in the prothrombin gene.
DURAC Trial Study Group. Duration ofAnticoagulation. Thromb Haemost 1999; Thrombophilia due to Factor V LeidenMutation. Mol Diagn 1998;3:55-61.
150. Lindmarker P, Schulman S. The riskof ipsilateral versus contralateral recurrent leg and pelvis. Stuttgart: Thieme; 1979.
DURAC Trial Study Group. J Intern Med2000;247:601-6.
159. Maynes D. Bilateral pulmonaryembolism in a patient on clozapine therapy.
et al. Antibody to cardiolipin as a predictorof fetal distress or death in pregnant patients with systemic lupus erythematosus.
complications in neuro- and thymoleptictherapy]. Dtsch Med Wochenschr 1967; et al. Thrombotic variables and risk ofidiopathic venous thromboembolism in tion factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000;342:696-701.
153. Lowe GD, Osborne DH,McArdle BM, et al. Prediction and selective of postoperative venous thrombosis. Lancet elective gastrointestinal surgery. Lancet report of 33 patients. Aviat Space Environ vein thrombosis after elective hip replace- ment surgery by preoperative clinical and K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R thrombosis within a defined urban popula- Psychiatrie. Arch Psychiatrie 1956;194:263.
165. Milsom I, Odlind V. [P pills and APC justified]. Läkartidningen 1997;94:1208-9.
L-asparaginase-treated children. Eur JHaematol 1996;56:35-8.
166. Mosesson MW. Dysfibrinogenemiaand thrombosis. Semin Thromb Hemost Hedner U. Earlier and concurrent morbid-ity of patients with acute lower leg throm- 167. Mueh JR, Herbst KD, Rapaport SI.
bosis. Acta Chir Scand 1977;143:425-9.
Thrombosis in patients with the lupusanticoagulant. Ann Intern Med 1980;92: 175. Odlind V, Bygdeman M, Milsom I.
[Oral contraceptives in perspective –benefit-risk evaluation]. Läkartidningen very-long-term course of polycythaemia:a complement to the previously published et al. The value of a risk factor analysis in clinically suspected deep venous throm-bosis. Respiration 1997;64:326-30.
169. Nicolaides AN, Irving D. Clinicalfactors and the risk of deep venous thrombosis. In: Nicolaides AN, editor.
multigenic basis for venous thrombosis.
in prevention and management. Lancaster:MTP Press; 1975. p. 193-204.
178. Ouriel K, Green RM, Greenberg RK,Clair DG. The anatomy of deep venous 170. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, thrombosis of the lower extremity. J Vasc et al. Prevention of venous thromboembol- ism. International Consensus Statement.
Guidelines compiled in accordance with 179. Persson KE, Hillarp A, Dahlback B.
the scientific evidence. Int Angiol 2001;20: Analytical considerations for free protein S assays in protein S deficiency. ThrombHaemost 2001;86:1144-7.
171. Nilsson IM, Astedt B, Hedner U,Berezin D. Intrauterine death and circulat- 180. Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, ing anticoagulant (”antithromboplastin”).
boembolism. Am Heart J 1996;132:850-5.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I et al. Increased thromboembolic complica- in the 3'-untranslated region of the pro- thrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer SiteGroup. J Clin Oncol 1996;14:2731-7.
183. Porter JB, Hunter JR, Danielson DA,et al. Oral contraceptives and nonfatal vascular disease – recent experience. Obstet Terrin ML, et al. A prospective investiga- tion of pulmonary embolism in womenand men. JAMA 1992;268:1689-96.
184. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR,et al. Deep-vein thrombosis and the Verstraete M. Prediction of postoperative cancer. N Engl J Med 1992;327:1128-33.
leg-vein thrombosis in gynaecologicalpatients. Lancet 1978;1:509-10.
185. Prandoni P. Antithrombotic strategiesin patients with cancer. Thromb Haemost Fiessinger JN. Occult cancer in patientswith bilateral deep-vein thrombosis. Lancet 186. Prandoni P, Villalta S, Bagatella P, et al. The clinical course of deep-veinthrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients.
thromboembolic disease. Arch Intern Med1998;158:2101-6.
187. Prescott RJ, Jones DR, Vasilescu C,et al. Smoking and risk factors in deep vein 188. Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic et al. Born to clot: the European burden.
disease: a clinical perspective. Ann Intern 189. Prins MH, Hirsh J. A critical review summary of the 1995 database update.
of the evidence supporting a relationship between impaired fibrinolytic activity andvenous thromboembolism. Arch Intern et al. Interrelation of hyperhomocyst(e)in-emia, factor V Leiden, and risk of futurevenous thromboembolism. Circulation1997;95:1777-82.
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R APC resistance: current insights and clinical infarction, stroke, and venous thrombosis 208. Saarinen J, Laurikka J, Sisto T, et al.
et al. Changes in haemostasis after stopping indicators of deep venous thrombosis.
the combined contraceptive pill: implica- tions for major surgery. BMJ 1991;302:269-71.
209. Sagar S, Stamatakis JD, Thomas DP,Kakkar VV. Oral contraceptives, anti- thrombosis despite prophylaxis in total hipreplacement. Thromb Haemost 1988;59: venous thromboembolism. In: Colman RW,Hirsch J, Marder VJ, editors. Hemostasis 202. Rosenberg IL, Evans M, Pollock AV.
clinical practise. Phiadelphia: Lippincott; heparin or peroperative calf musclestimulation: a controlled clinical trial.
of risk factors for deep vein thrombosis inmedical outpatients: the Sirius study. Arch young: epidemiology and risk factors.
A focus on venous thrombosis. Thromb Venous and arterial thrombosis in patientswho received adjuvant therapy for breast et al. Geographic distribution of the 20210G to A prothrombin variant. Thromb 213. Sartwell PE, Masi AT, Arthes FG, et al.
Thromboembolism and oral contraceptives:an epidemiologic case-control study. Am J a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167-73.
214. Sarvesvaran R. Sudden natural deathsassociated with commercial air travel. Med Vandenbroucke JP. Female hormones andthrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol in the myeloproliferative disorders. Blood1984;64:1-12.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I tomless deep-vein thrombosis in long-haul knee surgery. Incidence and risk factors in flights: a randomised trial. Lancet 2001; Canadian and international registry.
boembolic Risk Cohort Study (BATER).
activated protein C in degradation of factor Study protocol, state of the investigation VIIIa. J Biol Chem 1994;269:18735-8.
and first results]. Dtsch Med Wochenschr2000;125:2-6.
226. Shigekiyo T, Uno Y, Tomonari A, et al.
Type I congenital plasminogen deficiency is with congenital deficiency of antithrombinIII. Thromb Haemost 1992;68:634-6.
227. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN,et al. Trends in the incidence of deep vein weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venousthromboembolism. Duration of Anti- 228. Simioni P, Prandoni P, Zanon E, et al.
coagulant. A case-control study. ThrombHaemost 1996;76:187-9.
221. Schulman S, Svenungsson E,Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembol- et al. The risk of recurrent venous thrombo- embolism in patients with an Arg506–>Gln mutation in the gene for factor V (factor V therapy. Duration of Anticoagulation Study Leiden). N Engl J Med 1997; 336:399-403.
230. Simon R. [Coach-class thrombosis – a potential risk for long distance-travelers].
et al. Plasma protein S deficiency in familial Wien Klin Wochenschr 1999;111:596-602.
thrombotic disease. Blood 1984;64:1297-300.
231. Simpson K. Shelter deaths frompulmonary embolism. Lancet 1940;ii:744.
K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 232. Snell AM. The relation of obesity to fatal postoperative pulmonary embolism.
233. Soria J, Soria C, Hedner U, et al.
Steffensen FH, et al. The risk of a diagnosis recurrent thrombosis related to congenital Malmoe). Br J Haematol 1985;61:727-38.
fication of patients at high risk of deep venous thrombosis after elective majorabdominal surgery. Lancet 1986;1:1173-6.
243. Thaler E, Lechner K. AntithrombinIII deficiency and thromboembolism.
Verheijen JH, et al. Indicators of depressedfibrinolytic activity in pre-operative pre- phenomenon. Infusionsther Transfusions-med 1998;26:14-9.
236. Sugahara Y, Miura O, Yuen P, Aoki N.
Protein C deficiency Hong Kong 1 and 2: hereditary protein C deficiency caused by anticoagulants: misnomer, paradox, riddle, two mutant alleles, a 5-nucleotide deletion et al. Clozapine and sudden death. Lancet occlusive coronary artery diseases.
Atherosclerosis 1999;143:163-70.
238. Svensson PJ, Dahlback B. Resistanceto activated protein C as a basis for venous vitamin B-6, and folate nutritional statusin men with hyperhomocysteinemia. Am J et al. Female gender and resistance toactivated protein C (FV:Q506) as potential risk factors for thrombosis after elective hip B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I 249. Wallmark E, Lindblad B, Bergqvist D, complications in patients with acutepneumonia and pyelonephritis. Scand J et al. Prevention of breast cancer withtamoxifen: preliminary findings from the leg vein thrombosis after major gynaecol- Prevention Study. Lancet 1998;352:93-7.
ogical surgery using labelled fibrinogen-phlebography and lung scanning. J Obstet relation between use of oral contraceptivesand thromboembolic disease. BMJ 1968; Rosendaal FR, et al. Factor V Leiden(FV R506Q) in families with inherited aspects. Br Med Bull 1978;34:157-62.
260. Westerholm B, Wiechel B, Eklund G.
thromboembolism in patients with familial embolic disease, and ABO blood type.
Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR.
tion of postoperative deep vein thrombosis High levels of factor IX increase the risk oral sulphinpyrazone. Thromb Haemost1985;54:570-3.
254. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E,et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of ulant activity during oral anticoagulationand in selected disease states. J Clin Invest 255. Varia I, Krishnan RR, Davidson J.
Deep-vein thrombosis with antipsychoticdrugs. Psychosomatics 1983;24:1097-8.
263. Wiholm BE, Victor A, Alfredsson L,et al. [Contemporary contraceptives are efficient and safe. Prevention of thrombosis Lichtinghagen R, et al. Clinical relevance should be considered in certain cases].
of genetic risk factors for thrombosis in Läkartidningen 1996;93:3109-10, 15-6.
paediatric oncology patients with central K A P I T E L 1 . 6 • R I S K F A K T O R E R 264. Wille-Jørgensen P, Ott P. Predicting failure of low-dose prophylactic heparin in general surgical procedures. Surg Gynecol thrombosis-prone families with inheritedresistance to activated protein C. J Clin lower-extremity venous thrombosis inchildren. Am J Dis Child 1973;126:766-9.
268. Zoller B, Garcia de Frutos P, Hillarp A,Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease. Haematologica 1999;84:59-70.
Niemann F, et al. Blood coagulation andthrombosis in patients with ovarian drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case-controlstudy. Lancet 2000;356:1219-23.
B L O D P R O P P – F Ö R E B YG G A N D E , D I A G N O S T I K O C H B E H A N D L I N G AV V E N Ö S T R O M B O E M B O L I S M , V O LY M I

Source: http://blodproppar.se/fordjupning/Volym%201/1.6%20Riskfaktorer.pdf