V20s2a08

8. Modelos experimentais em pesquisa1
Lydia Masako Ferreira2, Bernardo Hochman3, Marcus Vinícius Jardini Barbosa4
1. Trabalho desenvolvido no Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de 2. Professora Titular da Disciplina de Cirurgia Plástica e Coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica da UNIFESP – EPM3. Mestre em Medicina e pós-graduando em nível de doutorado pelo Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica da UNIFESP – EPM.
4. Mestre em Medicina pelo Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica da UNIFESP – EPM.
RESUMO
O objetivo deste estudo é compilar as principais classificações dos modelos experimentais utilizados em pesquisas e suas
possíveis aplicações em pesquisa experimental. Realizou-se a revisão da literatura a partir dos principais bancos de dados
disponíveis na Internet (Pubmed, Medline, Scielo, Lilacs, Cochrane), assim como em um levantamento dos estudos
experimentais realizados no Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica da Universidade Federal de São Paulo -
Escola Paulista de Medicina. Destacou-se uma distribuição dos modelos animais em status sanitário, genotípico e como
modelo experimental. A compreensão das principais classificações dos modelos experimentais em pesquisa é fundamental
para o aperfeiçoamento e comprovação de técnicas e procedimentos já existentes, assim como para o desenvolvimento de
outros.
Descritores: Modelos Animais. Modelos Animais de Doenças. Cultura de Tecido. Cadaver. Pesquisa Biomédica.
ABSTRACT
The purpose of this study is to collect the main classifications of experimental research models and their possible applications
in experimental research. Literature search was done using the most important data bank available on the internet (PUBMED,
MEDLINE, SCIELO, LILACS, COCHRANE). A compilation of the experimental studies developed at the Plastic Surgery
Post Graduate Program of the Federal University of São Paulo/ Paulista School of Medicine was also done. Animals models
were classified regarding sanitary and genotipical status. The understanding of the main classifications of the research
experimental models is essential to improve and confirm procedures and techniques already described as well as the
development of new ones.
Key words: Models, Animal. Disease Models, Animal. Tissue Culture. Cadaver. Biomedical Research.
Introdução
experimentais mais utilizados são as culturas de célulase tecidos (pesquisa in vitro), os animais de laboratório Modelos experimentais em pesquisa podem ser (pesquisa in vivo) e os estudos anatômicos, geralmente definidos como a materialização de uma parte da em cadáveres de seres humanos. Outros modelos realidade, por meio da representação simples de uma experimentais utilizados em pesquisas das áreas básicas ocorrência recente ou antiga. Para tanto, deve apresentar da saúde também podem ser encontrados na Biblioteca uma precisão adequada, por meio de comprovação prévia e também pela demonstração das limitações em relação àrealidade que irá representar.1 O desenvolvimento de Modelos animais
modelos experimentais torna-se importante na medida emque estes auxiliam na compreensão dos fenômenos Os modelos animais podem ser utilizados em todos naturais. Na ciência médica permitem o melhor os campos da pesquisa biológica. Tratando-se de conhecimento da fisiologia, da etiopatogenia das modelos experimentais, torna-se importante a doenças, da ação de medicamentos ou dos efeitos das conceituação de doença animal, que é aquela cujos intervenções cirúrgicas. Sua maior importância está mecanismos patológicos são suficientemente similares relacionada ao respeito à barreira ética de não àqueles de uma doença humana, atuando assim como intervenção primária experimental em anima nobile.
modelo. Esse modelo animal, obrigatoriamente, deve Nesse sentido, o modelo experimental deve ser, permitir a avaliação de fenômenos biológicos naturais, funcionalmente, o mais semelhante possível ao que se induzidos ou comportamentais, que possam ser objetiva estudar.2 Existem diversos modelos experimentais comparados aos fenômenos humanos em questão.1 descritos. Em pesquisas clínico-cirúrgicas os modelos Anteriormente a era moderna, os animais de laboratório 28 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 20 (Supl. 2) 2005 eram utilizados como simples “instrumentos de trabalho”, placentária”, constituído de uma membrana auxiliando na investigação do diagnóstico de diferentes semipermeável com restos placentários. No momento pesquisas, sem levar em consideração sua condição oportuno, a cria é retirada do útero, realiza-se uma sanitária e genética. Com o avanço da Ciência, essas reanimação cardiorrespiratória nos filhotes, e os mesmos condições tornaram-se exigências, levando à criação de são entregues aos cuidados e alimentação de uma “ama- uma autêntica especialidade, a “Ciência em animais de de-leite”. Para que sejam aceitos por essa nova nutriz, os laboratório”.4 Atualmente, os pesquisadores exigem que filhotes são levemente molhados com a urina da mesma.5 esses animais reúnam condições ideais, e que sejammantidos em ambiente controlado para que atendam osparâmetros de qualidade sanitária e genética, uma vezque são “reagentes biológicos”, e os resultados dosexperimentos podem ser afetados em razão das condiçõesde cada espécie utilizada. Ainda, quanto maior auniformidade dos animais em relação às variáveisambientais, genéticas e experimentais, menor será aquantidade amostral mínima de animais necessários paraa pesquisa ser realizada. Assim, os animais utilizados emexperimentação podem ser classificados quanto ao statusou condição sanitária, genotípica e como modeloexperimental.
Status sanitário ou ecológico é o resultado do estudo QUADRO 1 - Resumo do status sanitário dos animais de
da relação dos animais com o seu particular e específico ambiente de organismos associados. Os organismosassociados, ou biota, inclui a flora externa(microorganismos superficiais e ectoparasitas) e a flora Em relação à fisiologia geral, os animais axênicos interna. Os animais experimentais são distribuídos em são, via de regra, semelhantes aos convencionais em “comuns” ou “convencionais”, com biota indefinida e relação ao crescimento, peso e temperatura corporal.
ao acaso para a espécie, ou em “definidos” ou Porém, nos axênicos a espessura das paredes vasculares “gnotobióticos” (gnoto = conhecer; biota = vida), nos e alveolares, assim como a velocidade da maturação sexual quais se sabe a biota associada por estarem submetidos são menores. Em relação à fisiologia digestiva, os animais a rigorosas barreiras sanitárias. Conceitualmente, os axênicos também são, via de regra, semelhantes aos animais gnotobióticos, além de possuírem uma biota convencionais na estrutura histológica e funcional do conhecida, também podem tê-la conhecidamente não estômago e pâncreas. Porém, nos axênicos a superfície existente ou não detectável. Subdistribuem-se em da mucosa do intestino delgado é 30% menor e é mais “axênicos” (germfree), livres de vida associada, ou com lisa, o trânsito intestinal é mais lento, e a quantidade de “flora definida” propriamente dita. Na prática, por células reticuloendoteliais, placas de Peyer e de motivos técnicos e operacionais, apenas camundongos plasmócitos é menor. O pH no lume do intestino grosso é e ratos são passíveis de reprodução em ambiente axênico.
mais alcalino pela depleção de ácidos graxos, em virtude A partir de animais axênicos são obtidos os animais com da ausência de uma microflora. A escolha de modelos flora definida, pela contaminação proposital da ração com gnotobióticos irá depender do objetivo da pesquisa, da microorganismos específicos. Esses animais de flora quantidade e da qualidade do microorganismo definida são classificados conforme o número de espécies colonizador do animal. Esse tipo de modelo pode ser conhecidas da microbiota que o habita, sendo utilizado para a análise da virulência de um monoxênicos, dixênicos, e assim sucessivamente, até microorganismo, ou para o isolamento de um anticorpo serem polixênicos; ou são classificados como específico. Animais convencionais, quando submetidos heteroxênicos, conforme a(s) espécie(s) que sabidamente a estresse, podem apresentar infecção provocada por um não o habita em sua biota, sendo denominados como microorganismo latente de sua flora podendo “Animais Livres de Germes Patogênicos Específicos”, comprometer o resultado do experimento, principalmente ou mais conhecidos na literatura específica como Specific com relação a quantidade amostral. Pesquisas que Pathogen Free (SPF). Ainda, os animais heteroxênicos envolvam modelos animais raros ou apresentem alto podem ser distribuídos pela sabida ausência sorológica custo, podem se beneficiar do uso de animais de uma carga antigênica específica, como os animais VAF gnotobióticos. Os objetivos da Gnotobiologia são a (Virus Antibody Free) (Quadro 1).5 obtenção de novas matrizes livres de patógenos, para a A obtenção de animais axênicos também exige realização de pesquisas experimentais multidisciplinares, tecnologia específica. Realiza-se a histerectomia estéril assim como a elucidação do “efeito barreira”, ou seja, do na fêmea prenha um dia antes de nascerem os filhotes. O fenômeno de como a microbiota de um organismo o útero com os fetos é mantido em soluções apropriadas, e protege de outros micro-organismos patogênicos são nutridos por meio de um sistema de “barreira externos ou intermos, visando o entendimento da inter- Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 20 (Supl. 2) 2005 - 29 relação hospedeiro–flora. Ainda, visa a eliminação da Animais transgênicos
interferência da flora microbiana para estudos defenômenos biológicos. A Gnotobiologia no Brasil iniciou- A Engenharia Genética tem permitido o acréscimo se em 1961, com o pesquisador Enio Cardillo Vieira, da de genes clonados ou fragmentos de DNA nos Universidade Federal de Minas Gerais, estudando o cromossomos de modelos animais de experimentação.
crescimento e a reprodução do caramujo Biomphalaria Assim, criou-se um animal transgênico que adquiriu, de forma estável, informações genéticas diversas de seusgenitores. Através de uma micropipeta realiza-se a inserção de um fragmento de DNA linear clonado, nointerior de um dos pronúcleos da célula. Acredita-se que Animais heterogênicos (não-consangüíneos, a integração ocorra aleatoriamente, na maioria das vezes, heterocruzados, heterogâmicos, outbred) durante a primeira divisão mitótica. Assim sendo, todasas células possuem em seu genoma esse “transgene”.
Os animais heterogênicos são obtidos mediante Em alguns casos, essa integração se faz de maneira cruzamentos ao acaso, existindo um índice de 99% de heterogênea. Esses animais apresentam um genoma do heterozigose entre os genes alelos. Ainda, são os animais tipo mosaico, pela presença tanto de células normais que fazem parte da maioria das pesquisas laboratoriais, quanto de transgênicas.8 É provável que o como os camundongos (Mus musculus, Swiss Webster), desenvolvimento de animais transgênicos seja a melhor ratos (Rattus norvegicus - Wistar) e hamsters forma de se estudar a oncogênese. A Universidade (Mesocricetus auratus). Esses animais constituem-se na Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina fonte de origem dos consangüíneos e, a partir desses, (UNIFESP-EPM), a partir do laboratório de animais obtém-se os híbridos e transgênicos. Os animais transgênicos do Centro de Desenvolvimento de Modelos mutantes podem advir dos não-consangüineos ou Experimentais em Medicina e Biologia (CEDEME) consangüíneos, embora na Ciência em animais de conseguiu desenvolver, no Brasil, o primeiro animal laboratório prefira-se obtê-los e mantê-los a partir do geneticamente modificado por meio da técnica de micro- injeção pronuclear. Mediante a duplicação do receptorB2 da bradicinina, relacionado aos processos Animais isogênicos (consangüíneos, endocruzados, inflamatórios e hipertensão, criou-se um modelo experimental (camundongo) para o estudo de doençascomo hipertensão, câncer, diabetes, Alzheimer e AIDS.9 Os roedores conseguem suportar cruzamentos Deve-se estar atento aos cuidados com esses animais totalmente consangüíneos, permitindo acasalamentos uma vez que, devido ao conhecimento incipiente de seu entre irmãos por várias gerações. As linhagens são desenvolvimento natural, poderão ocorrer algumas obtidas a partir do cruzamento de animais consangüineos alterações ainda desconhecidas, gerando condições que por 20 gerações consecutivas. Nesses animais tornariam a sua utilização um procedimento antiético.
isogênicos existe um índice de 99% de homozigose entreos genes alelos.7 Esse fator permite a criação de Animais mutantes
populações estáveis e geneticamente homogêneas. Aausência de variáveis genéticas inter-animais torna menor As mutações podem ocorrer ao acaso ou serem o número amostral mínimo para um experimento, co- provocadas em laboratório, gerando animais “mutantes existindo apenas as variáveis ambientais ou respectivamente, capazes de permitir o desenvolvimentode doenças. Quando são espontâneas e autossômicas Animais híbridos
recessivas, preserva-se a mutação cruzando o mutantecom um heterozigoto para esse gene.
As linhagens de animais híbridos resultam do cruzamento entre linhagens de animais isogênicos Animais mutantes espontâneos
(inbred). Esses animais mantêm respostas imunessimilares aos animais das linhagens que lhe deram origem.
Um dos modelos mais utilizados em pesquisa é o Entretanto, os híbridos nascem em proles maiores, e mutante espontâneo chamado camundongo atímico, possuem maior vigor físico, taxa de crescimento e também conhecido na literatura como nude mouse. O longevidade que os animais das linhagens ascendentes.
animal apresenta-se com ausência de timo ou com timorudimentar, sendo assim portador de deficiência de Animais recombinantes consangüíneos (isogênicos imunidade celular por linfócitos-T, tolerando a integração recombinantes, recombinantes inbred) de heterotransplantes. Trata-se de mutação de um generecessico autossômico, situado no cromossomo 11. Nesse Os animais chamados isogênicos recombinantes são caso, o acasalamento se faz entre machos nu/nu X fêmea resultantes do cruzamento aleatório, entre animais Nu/nu (ou nu/+). As fêmeas têm de ser heterozigotas, híbridos, durante 20 gerações consecutivas.
pois a ausência de pêlos impede que mantenham osfilhotes aquecidos e a produção de leite é menor. Osanimais são menores que os respectivos não mutantes, 30 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 20 (Supl. 2) 2005 crescem mais lentamente, apresentam defeitos de Status como modelo experimental
ossificação, são menos férteis e apresentam maiormortalidade. A imunodeficiência torna esses animais vulneráveis e com alto grau de morbidade, sendo esseum fator limitante para alguns tipos de pesquisas. Os Trata-se de um modelo experimental no qual o animal folículos pilosos são normais, mas a excessiva é submetido a um procedimento capaz de provocar uma queratinização da pele impede a sua erupção.7 morbidade, com a finalidade de se realizar um O camundongo atímico tem sido mais utilizado em procedimento experimental. O procedimento pode ser de estudos de neoplasias e cicatrizes normais e natureza clínica ou cirúrgica, classificando os animais patológicas.10 Esse modelo possibilitou, historicamente, em “modelo clínico induzido” ou “modelo cirúrgico a descrição das células assassinas naturais (Natural induzido”, respectivamente. O modelo experimental Killer ou células NK).4,9 Devido a alta morbidade, a induzido permite a livre escolha de espécies. Exemplo de criação e manutenção desses animais necessitam de um “modelo clínico induzido” é o uso do aloxano, substância biotério estruturado, equipado com fluxo laminar, além capaz de provocar hiperglicemia permanente em várias de alimentos e água estéreis e, portanto, com custo espécies de roedores. Dessa forma, é possível desenvolver um estado diabético que permite, porexemplo, o estudo das complicações sistêmicas do Animais mutantes provocados
diabetes e possíveis modalidades de tratamentos.12 Como exemplo de “modelo cirúrgico induzido” pode- Em relação aos animais mutantes provocados, as se citar o retalho cutâneo isquêmico randômico dorsal mutações podem ser induzidas por meio de agentes em ratos (rattus norvegicus, var. albinus).13 Esse modelo mutagênicos químicos ou físicos, dentro de um gene tem sido utilizado em Cirurgia Plástica para o estudo da escolhido. Consegue-se manipular in vitro, ou seja, dentro cicatrização. Esse retalho apresenta uma área de necrose das células embrionárias em cultura, uma seqüência de em sua extremidade distal, podendo ser utilizado para DNA normal por uma seqüência homóloga mutada. Até o avaliação experimental dos efeitos maléficos da nicotina,14 presente momento, essa técnica é usada com sucesso aumentando a área de necrose. Também é possível testar para vários tipos de expressões fenotípicas, unicamente o efeito benéfico de fármacos como a terazocina sobre a nos camundongos, pois apenas nessa espécie existem células E.S. (Embryonic Stem cells).11 Esse modelo experimental também tem sido utilizado A técnica de substituição in vitro de um segmento para a avaliação do efeito da Estimulação Elétrica Nervosa de DNA normal por uma seqüência alterada e de interesse Transcutânea (TENS) sobre a viabilidade desse retalho experimental, é chamada de “gene knock-out”. Permite, cutâneo randômico.16 Também existem pesquisas da em teoria, inativar qualquer gene, desde que sua utilização desse modelo experimental no estudo de seqüência genômica seja conhecida. Por exemplo, pode- alterações bioquímicas seqüenciais do estresse oxidativo se “nocautear” a produção da interleucina-4 pelo animal, chamando-se o camundongo assim obtido de “IL-4 knockout” . Analogamente, pode-se ativar ou duplicar uma seqüência genômica, técnica denominada de “geneknock-in”, ou simplesmente mudar uma seqüência Quase o oposto das situações espontâneas e (“técnica de substituição”). O quadro 2 apresenta um induzidas são os modelos negativos, nos quais uma resumo esquemático do status genotípico dos modelos doença específica não se desenvolve. Modelos negativos também incluem animais demonstrando falta dereatividade a um estímulo específico. Sua principalaplicação reside em estudos sobre o mecanismo deresistência para compreender melhor suas basesfisiológicas. Pode-se induzir em modelos animais umaimunossupressão por meio de quimioterápicos, tornando-os modelos negativos em relação à reatividade a umalotransplante. Assim, foi possível transplantar ummembro inferior inteiro entre ratos geneticamentedistintos.19-23 Um modelo órfão de doença descreve a condição que ocorre naturalmente em espécies não-humanas, masnão foi descrita ainda em humanos. Trata-se de um tipode modelo experimental relativamente raro. Exemplo seria QUADRO 2 - Resumo do status genotípico dos animais de
a encefalopatia espongiforme bovina (“doença da vaca Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 20 (Supl. 2) 2005 - 31 permitido um aumento no uso desse tipo de modeloexperimental. A aplicabilidade desse modelo experimental Um modelo “órfão” torna-se “adotado” quando uma em Cirurgia Plástica, por meio da cultura de queratinócitos, doença semelhante em humanos é identificada tem permitido a realização de diversos estudos sobre a cicatrização e seus distúrbios.29 O modelo de cultura defibroblastos de quelóides tem sido utilizado para análise Modelo com “local de privilégio imunológico” artificial do comportamento bioquímico, e da ação de fatores decrescimento sobre estas lesões, comparando-se com A procura de modelos com deficiência imunológica fibroblastos de derme normal.30,31 Culturas de células para receber transplantes, para assim dispensar a provenientes de neoplasias cutâneas também vêm sendo utilização de animais imunodeficientes com suas aplicadas no estudo do comportamento destes tumores.
implicações, e visando um ônus operacional maisacessível, tem-se desenvolvido locais de privilégio Cadáveres como modelo experimental imunológico (Immunlogically Privileged Sites).24 UmLocal de Privilégio Imunológico resultaria da ausência, Os cadáveres têm sido utilizados como modelos ou deficiência, de uma via anatômica aferente apropriada experimentais desde a antiguidade, sendo possível para drenar material antigênico a uma estação linfática encontrar desenhos anatômicos em pinturas rupestres regional, cuja presença reconheceria o antígeno e na Austrália. Posteriormente, descobriu-se estudos iniciaria a resposta imune. Tem sido amplamente anatômicos em pinturas persas.4 Esse modelo pesquisado em modelos experimentais locais de privilégio experimental tem sido utilizado em estudos dos mais imunológico na córnea, no cristalino ocular e na câmara variados tipos, como análise de esôfago curto,32 anterior do olho de animais, principalmente em coelhos.
comparações de procedimentos cirúrgicos entre modelos Foram também desenvolvidos locais de privilégio animais e humanos,33 estudos biomecânicos em imunológico artificiais, como câmaras de difusão com fechamentos de esternotomia,34 operações esofágicas,35 Millipore®, tecidos de cicatrizes e retalhos ilhados com dentre outros. Na Cirurgia Plástica a maior aplicabilidade desse modelo reside nos estudos anatômicos de retalhosmusculares e vascularização de retalhos, proporcionando Modelo com “local de privilégio imunológico” natural o aperfeiçoamento e a elaboração de novos retalhos(cutâneos, fasciocutâneos, músculo-cutâneos e Existe um animal experimental portador de um local microcirúrgicos).36-38 Outra aplicabilidade desse modelo de privilégio imunológico natural.26 O hamster sirio experimental está no estudo da tensão dos componentes dourado (Mesocricetus auratus), mamífero roedor, possui músculo-aponeuróticos da parede abdominal anterior.39 em cada lado da cavidade oral uma bolsa. Essas bolsas Esse tipo de modelo experimental tem proporcionado a jugais são divertículos ou invaginações saculares compreensão das técnicas já descritas de descolamento bilaterais das mucosas jugais altamente distensíveis que, músculo-aponeurótico seletivo para reconstrução da sob a pele, se estendem da extremidade posterior da cavidade oral até aproximadamente o nível das escápulas desenvolvimento de novas possibilidades técnicas.
do hamster. A função dessas bolsas é o armazenamento Apesar da compatibilidade anatômica, trata-se de um de comida e, especificamente na fêmea, serviria como um modelo experimental ainda pouco explorado.
meio de transportar a ninhada em situações de perigo(“hamstern”, do idioma alemão, significa “apropriar-se”).
Contexto dos modelos experimentais A parede da bolsa é constituída por camadas de célulasepiteliais que se apóiam em tecido conjuntivo areolar No contexto atual, a utilização de modelos frouxo naturalmente imunodeficiente, aparentemente com experimentais tem sido muito importante não somente ausência de vasos linfáticos. A estação linfática regional para o aperfeiçoamento e comprovação de técnicas e de drenagem seria o linfonodo regional cervical procedimentos já existentes, como também para o superficial. Os pesquisadores, principalmente entre as desenvolvimento de outros. A elaboração de protocolos décadas de 1950 e 1980, expressaram o entusiasmo da de pesquisa e a submissão a comitês de ética comunidade científica da época, referindo-se à institucionais têm permitido a execução de projetos propriedade de integração de homo e heteroenxertos no envolvendo modelos não contemplados pela legislação subepitélio da bolsa jugal ou da bochecha do hamster, vigente como, por exemplo, a utilização de cadáveres como um modelo útil para o estudo de diversos tecidos, frescos em estudos específicos. A experimentação animal, inclusive pele, cicatrizes e quelóide, apresentando um assim como os estudos clínicos em humanos, tem permitido a compreensão dos diversos processosfisiológicos e patológicos que os acometem.
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Correspondência:
Lydia Masako Ferreira
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Como citar este artigo:
Ferreira LM, Hochman B, Barbosa MVJ. Modelos experimentais em pesquisa. Acta Cir Bras [serial online] 2005;20
Suppl. 2:28-34. Disponível em URL: http://www.scielo.br/acb.
34 - Acta Cirúrgica Brasileira - Vol 20 (Supl. 2) 2005

Source: http://soscicatriz.com.br/images/pesquisas%208%20modelos%20experimentais.pdf