Rijksuniversiteit groningen

Equivalence Testing of Inhaled Drugs
The predictive value of cascade impactor results for the detection of differences in efficacy and safety of medicines for the treatment of asthma and COPD. ter verkrijging van het doctoraat in de Wiskunde en Marjolein Weda
Voordat een geneesmiddel tot de markt kan worden toegelaten, moet de balans tussen werkzaamheid (i.e. het gewenste klinisch effect) en veiligheid (i.e. bijwerkingen) door de registratieautoriteiten, zoals in Nederland het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, worden beoordeeld en positief bevonden. Ten behoeve van deze toelating moet het farmaceutisch bedrijf dat een handelsvergunning voor het betreffende product wenst, een registratiedossier indienen waarin informatie is opgenomen over de preklinische, klinische en farmaceutische studies die zijn verricht gedurende de ontwikkeling van het product. Een belangrijk onderdeel gedurende de beoordeling van al deze gegevens is “equivalentie”. Het primaire doel van equivalentieonderzoek is het aannemelijk maken dat de gemeten verschillen in effect tussen een testproduct en een referentieproduct niet relevant zijn. Dit geldt zowel voor parameters die betrekking hebben op de werkzaamheid als parameters die dienen als maat voor de veiligheid en wordt gewoonlijk bewerkstelligd door aan te tonen dat het betrouwbaarheidsinterval van het gemiddelde gemeten verschil tussen de twee producten binnen de ondergrens en bovengrens ligt van het verschil dat klinisch aanvaardbaar wordt Zowel gedurende de ontwikkeling van het geneesmiddel als na introductie op de markt kunnen er onder anderen wijzigingen worden aangebracht in de samenstelling, bereiding, verpakking en, indien van toepassing, het toedieningssysteem. Deze wijzigingen moeten overbrugd worden door geschikt equivalentieonderzoek teneinde aan te tonen dat het gereformuleerde product (testproduct) dezelfde werkzaamheid en veiligheid bezit als het oorspronkelijke product (referentieproduct). Equivalentieonderzoek is ook van groot belang om aan te tonen dat een generiek geneesmiddel uitwisselbaar is met het innovatorproduct. Het ultieme bewijs van therapeutische equivalentie zou geleverd kunnen worden door vergelijkend klinisch onderzoek te verrichten. Echter, dergelijk onderzoek is niet altijd gemakkelijk uitvoerbaar, doordat de primaire eindpunten soms te ongevoelig zijn om een verschil te kunnen detecteren, consensus over de eindpunten en het toegestane verschil in effect ontbreekt en het onderzoek vaak kostbaar is. Om deze problemen het hoofd te bieden, kunnen surrogaatmethoden worden ingezet als voorspellers van (in-)equivalentie. Inhalatiegeneesmiddelen worden door een grote populatie patiënten gebruikt. De long als toedieningsroute is geïndiceerd voor verschillende pulmonale ziekten, zoals asthma en chronische obstructieve pulmonale ziekten (COPD). Door deze toedieningsweg te gebruiken, wordt het werkzaam bestanddeel direct op de plaats van werking gebracht. Dit resulteert in aan lagere dosis benodigd voor het klinisch effect en een reductie in systemische bijwerkingen vergeleken met de orale toedieningsweg. Het werkzaam bestanddeel bereikt de longen door het geneesmiddel met behulp van een verstuiver (pMDI), een droog poeder inhalator (DPI) of een vernevelaar in aërosolvorm te brengen en deze aërosol door de patiënt Cascade impactoren worden veelvuldig gebruikt voor de in vitro karakterisering van inhalatieproducten en worden zowel gebruikt tijdens ontwikkeling als bij kwaliteitscontrole. De belangrijkste parameters die met behulp van cascade impactor analyse het product karakteriseren zijn de dosis fijne deeltjes (Fine Particle Dose; FPD) en de geleverde dosis. De FPD wordt gedefiniëerd als de massa werkzaam bestanddeel die neerslaat op de impactorstages met een afsnijdiameter van ongeveer 5 µm en kleiner. De geleverde dosis is de dosis die de inhalator verlaat en dus beschikbaar is voor de patiënt. Van cascade impactor analyse wordt gedacht dat dit als een mogelijke surrogaatmethode gebruikt kan worden om equivalentie van inhalatieproducten te onderzoeken. In de registratie-praktijk worden wijzigingen in de samenstelling en het bereidingsproces gewoonlijk reeds overbrugd door vergelijkend onderzoek met een impactor. De intentie van deze overbruggingsstudies is om te garanderen dat batches die in de toekomst op de markt beschikbaar zullen komen dezelfde werkzaamheid en veiligheid bezitten als de batches waarvan de werkzaamheid en veiligheid in preklinische en klinische studies is aangetoond. Met andere woorden: de nieuwe batches moeten therapeutisch equivalent zijn aan deze (pre-)klinische batches. Ondanks het wijdverbreide gebruik van impactoren is het onbekend of deze geschikt zijn om klinisch relevante verschillen tussen verschillende formuleringen of verschillende batches van dezelfde formulering te kunnen detecteren. Aangezien dit relevant is voor het oordeel over de uitkomsten van de in vitro overbruggingsstudies, is kennis op dit punt niet alleen van grote waarde voor registratieautoriteiten, maar ook voor de farmaceutische industrie. Het primaire doel van de studies beschreven in dit proefschrift is derhalve te onderzoeken wat de voorspellende waarde is van impactoren voor equivalentie-onderzoek van inhalatiegeneesmiddelen. Alleen DPIs en pMDIs zijn in het onderzoek betrokken. In hoodstuk 2 worden acceptatiecriteria voorgesteld voor het gebruik van vergelijkend in vitro
onderzoek ten behoeve van het aantonen van equivalentie. Tevens wordt gepostuleerd dat een positief oordeel tot equivalentie kan worden gegeven als het 90% betrouwbaarheidsinterval (BI) van de in vitro depositieratio van het test- en referentieproduct ligt tussen 0,80-1,20. Tot slot worden deze limieten toegepast op de in vitro impactorresultaten van verschillende groepen pMDIs en DPIs met salbutamol en beclometason, om de geschiktheid van de limieten te toetsen. Op grond van het feit dat de geteste pMDIs en DPIs een handelsvergunning hebben in Nederland, worden de producten binnen elke groep als (in de praktijk) uitwisselbaar beschouwd. Uit het onderzoek blijkt dat voor de meeste tests geldt dat de depositieratio van het test- en referentieproduct binnen 0,80-1,20 valt. Ten gevolge van een hoge variabiliteit in de depositieresultaten van enkele producten valt het 90% BI echter soms buiten de voorgestelde equivalentielimieten. Geconcludeerd wordt dat de gepostuleerde equivalentielimieten tamelijk conservatief zijn ten aanzien van het accepteren van equivalentie. De limieten kunnen daarom binnen de voorgestelde acceptatiecriteria als een geschikte schatter voor equivalentie dienen, maar moeten nader worden gevalideerd met in vivo-in vitro studies. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 3 is om enkele impactoren te evalueren op
hun geschiktheid voor in vitro equivalentieonderzoek van salbutamol en om in vitro equivalentielimieten vast te stellen die zijn gevalideerd met in vivo werkzaamheidsgegevens. Er zijn drie inhalatiepoederformuleringen met salbutamol bereid (elk met een nominale dosis van 50 µg en 100 µg) met een verschil in FPD. Deze formuleringen zijn in de Novolizer inhalator gebracht. De vier impactoren zoals beschreven in de Europese Farmacopee (EP) zijn gebruikt voor het in vitro onderzoek. De resultaten tonen met alle vier impactoren grote verschillen aan tussen de FPDs van de drie formuleringen. Omdat de terugvindbaarheid van de hoeveelheid salbutamol bij gebruik van de metal impinger en glass impinger laag zijn, worden alleen de multistage liquid impinger (MSLI) en de Andersen cascade impactor (ACI) voor gebruik aanbevolen. Dezelfde drie formuleringen zijn toegediend aan reversibele asthmatische patiënten in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek. Cumulatieve doseringen van 50 µg tot 400 µg zijn toegediend en de FEV1 is gemeten als werkzaamheidsparameter. De in vivo metingen laten geen significant verschil zien in de werkzaamheid tussen de drie formuleringen, zelfs niet bij de laagste dosis die momenteel op de markt wordt gebruikt. Deze laagste dosis naderde overigens de top van de dosis-effectcurve. Geconcludeerd wordt dat wanneer er geen relevante verschillen zijn in de geleverde dosis, de inhalator en de hulpstoffen, voor salbutamol DPIs een equivalente werkzaamheid kan worden aangenomen als het 90% BI voor de FPD ratio van het test- en referentieproduct ligt tussen 0,50-1,20. De eerder gepostuleerde bovengrens 1,20 wordt gehandhaafd, omdat het onzeker is of een hogere limiet aanvaardbaar is in het licht van Teineinde de correlatie tussen cascade impactorresultaten en veiligheid te onderzoeken, zijn in hoofdstuk 4 de MSLI en ACI vergeleken met betrekking tot hun geschiktheid om
verschillen in bijwerkingen van salbutamol DPIs te voorspellen. Dezelfde drie formuleringen en inhalator als beschreven in hoofdstuk 3 zijn gebruikt, maar nu met een nominale dosis van 400 µg. De formuleringen zijn toegediend aan gezonde vrijwilligers in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek. Cumulatieve doseringen van 400 µg tot 1600 µg zijn toegediend en het serum kaliumgehalte (K+-serum) is gemeten als veiligheidsparameter. Zowel de MSLI als ACI tonen grote verschillen in de aërodynamische deeltjesgrootteverdeling tussen de drie formuleringen. Ook de daling in K+-serum is significant verschillend tussen de drie formuleringen. In vivo-in vitro correlaties (IVIVCs) zijn vastgesteld tussen de cumulatieve hoeveelheden salbutamol neergeslagen op de verschillende impactor stages en de K+-serumdaling. De beste IVIVCs worden verkregen in de FPD range, resulterend in correlatiecoëfficienten van tenminste 0,78. Geconcludeerd wordt dat cascade impactorresultaten in de FPD range van zowel de MSLI als ACI goed correleren met de K+- serumdaling. Cascade impactor analyse is daarom een klinisch relevante methode in de ontwikkeling en kwaliteitscontrole van salbutamol DPIs. Een voortzetting van de studie met betrekking tot veiligheid beschreven in hoofdstuk 4 is gewijd aan de herevaluatie van de eerder voorgestelde bovenlimiet voor equivalentie van 1,20. Deze studie wordt beschreven in hoofdstuk 5 en maakt gebruik van de resultaten
verkregen in de studie beschreven in hoofdstuk 4. Berekend wordt dat een bovenlimiet van 1,55 nog aanvaardbaar is. Het 90% BI voor de FPD ratio van een test- en referentieproduct moet dus geheel liggen binnen 0,50-1,55 om therapeutische equivalentie aannemelijk te maken. Door deze limieten toe passen op gepubliceerde gegevens van salbutamol pMDIs en DPIs, wordt aangetoond dat de limieten geschikt zijn. Geconcludeerd wordt dat in vitro equivalentieonderzoek is toegestaan wanneer er geen relevante verschillen zijn in de geleverde dosis, de inhalator en de hulpstoffen. Therapeutische equivalentie voor geïnhaleerd salbutamol kan worden aangenomen wanneer de bovengenoemde in vitro equivalentielimieten van 0,50-1,55 worden toegepast. De studie beschreven in hoofdstuk 6 vergelijkt een commercieel beschikbare salbutamol
pMDI toegediend met de metalen Nebuchamber voorzetkamer met dezelfde pMDI toegediend met de polycarbonaat Volumatic voorzetkamer, zowel in vivo als in vitro. Er is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over onderzoek uitgevoerd met reversibele asthmatische patiënten. De FEV1 en K+-serum zijn gemeten als werkzaamheids- en veiligheidsparameters. Cumulatieve doseringen van 200 µg to 1600 µg zijn toegediend. De FEV1-metingen tonen zeer significante verschillen tussen placebo en de twee voorzetkamers, maar niet tussen de twee voorzetkamers. Hetzelfde geldt voor de K+- serumdaling. De ACI is gebruikt om de aërodynamische deeltjesgrootte-verdelingen te meten. De in vitro depositiestudie toont geen verschil aan in de geleverde dosis en de FPD. Geconcludeerd wordt dat de Volumatic en de Nebuchamber bij correct gebruik zowel in vivo als in vitro equivalent zijn. De resultaten ondersteunen de geschiktheid van de eerder vastgestelde equivalentielimieten. De resultaten van deze studie duiden er bovendien op dat de acceptatiecriteria voor het gebruik van in vitro equivalentieonderzoek als surrogaatmethode zoals aangegeven in hoofdstuk 2 wellicht minder stringent kunnen worden ten aanzien van de noodzaak tot het testen van dezelfde inhalator, onder de voorwaarde dat de inhalatieinstructies hetzelfde zijn en hetzelfde inhalatiedebiet benodigd is om de dosis te kunnen inhaleren. Echter, er is meer onderzoek naar dit onderwerp nodig voordat hierover In de ontwikkeling van nieuwe inhalatieproducten is de algemene hypothese dat een hogere FPD vergeleken met het originele product zal resulteren in een grotere werkzaamheid en gelijke of minder bijwerkingen. Echter, literatuur-gegevens en de studie beschreven in hoodstuk 4 tonen aan dat deze algemene hypothese te simpel en niet correct is. Dit kan het gevolg zijn van het feit dat het belang van de deeltjesgrootteverdeling binnen de FPD wordt onderschat. In hoofdstuk 7 wordt de invloed van een verschuiving in de
deeltjesgrootteverdeling binnen de FPD op de ratio tussen het gewenste klinisch effect en bijwerkingen, i.e. de therapeutische index (TI), besproken. Dit met als doel om de vraag te beantwoorden of kleinere deeltjes altijd van voordeel zijn. Voor dit doel is een theoretisch model ontwikkeld dat de scenarios schetst voor de in vivo gevolgen van kleinere deeltjes. Er zijn vervolgens literatuurgegevens van bronchodilatoren en corticosteroïden op een rij gezet. Deze data ondersteunen het voorgestelde model. Geconcludeerd wordt dat kleinere deeltjes de TI zowel op een positieve als negatieve wijze kunnen beïnvloeden.

Source: http://research.longfonds.nl/sites/default/files/research-images/Weda_samenvatting.pdf