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Service und Informationsportal für orthomolekulare Medizin Benfotiamin
Einführung
Neurologische Erkrankungen, insbesondere die diabetische
sestoffwechsels. Auf diese Weise blockiert es drei der wichtigen Neuropathie, werden seit Jahr zehnten mit Vitamin B1 (Thia- molekularen Pfade, die zu einer hyperglykämischen Schä digung min) behandelt. Allerdings ist die Bioverfügbar keit von per os führen. Es beugt dem Anstieg von UDP-N-Acetylglucosamin verabreichten, wasserlöslichen Thiamin-Salzen im Vergleich zu (UDP-GlcNAc) vor und verstärkt die Akti vität des Hexosamin- der der fettlöslichen Analoga gering. Wenn die Behandlung Pfades, der die Ansammlung schädlicher Glukose-Metaboliten Erfolg haben soll, müssen sowohl im Blut als auch im Gewe- vermindert, die zu nicht-enzy matisch glykierten Endprodukten be hohe Thiamin-Konzentrationen er reicht werden. Fujiwara (AGE für engl. Advanced Glycation Endproducts) führen kön- entdeckte 1954 eine Gruppe fettlöslicher Thiamin-Derivate, nen. Zudem normalisiert Benfotiamin die Aktivität der Protein- die später Allithiamine genannt wurden, weil sie natürlich bei Kinase C (PKC) und ver hindert die Aktivierung des nukleären Gemüsesorten der Allium-Familie auftreten – gerösteter, zer- Faktors Kappa B (NF-B) in der Retina von Diabetikern.5 Darüber drückter Knoblauch, Zwiebeln, Porree, Schalotten etc. Von die- hinaus korrigiert Benfo tiamin ein Ungleichgewicht des Polyol- sen Allithiaminen ist Benfotiamin das wirksamste und weist ein Pfades, indem es die Aktivität der Aldose-Reduktase, die Sorbi- ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. Die orale Verabreichung tol-Konzentrationen und die intra zelluläre Glukose ver mindert von Benfotiamin hebt die Thiamin-Spiegel in Blut und Gewebe und dadurch die Endothelzellen vor einer Glukose-induzierten deutlich stärker an als die wasserlöslicher Salze. Benfo tiamin Schädigung schützt.6 Benfotiamin korrigiert außerdem durch hemmt außerdem drei wichtige biochemische Pfade, die bei Normalisierung der Zellrepli kations raten7 und Verminderung Diabetes-induzier ten Gefäßschäden und einer Neuropathie eine einer Apo ptose8 eine Glukose-induzierte Schädigung der Endo- Rolle spielen. Benfotiamin scheint neben der diabetischen Neu- thelzellen. Tiermodelle zu einer diabe tischen Extremitätenisch- ropathie bei der Behandlung der diabetischen Retino pathie und ämie wiesen nach, dass diese Mechanismen für eine verbesserte Nephropathie von Nutzen zu sein. Es wurde gezeigt, dass es au- post ischämsche Heilung ver antwortlich sind.9 Wis senschaftliche ßerdem bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und al- Untersuchungen zeigten außer dem, dass die durch Benfotiamin koholischer Neuro pathie günstige Auswirkungen hat.
erzielte Verstärkung der Transketolase-Aktivität in Ery throzyten und Nierenglomeruli die Nieren vor einer Glukose-induzierten Biochemie und Pharmakokinetik
Schädigung schützt und einer diabetischen Nephropathie vor- Die Struktur von Benfotiamin enthält im Gegensatz zu der von beugt.10,11 Bei Alkoholikern12 und bei Patienten mit chronischer Thiamin einen offenen Thiazol-Ring, der sich nach der Resorp- Nierenerkrankung10 korrigiert Benfotiamin einen Thiamin-Man- tion schließt, wodurch das biologisch aktive Thiamin entsteht. gel und kann die Neuropathie-Inzidenz vermindern.12 Mehrere klinische Studien an gesunden Erwachsenen wiesen die bessere Resorption von fettlöslichen Thiamin-Analoga wie Thiamin-Mangelzustände
Benfotiamin im Vergleich zu wasser löslichen Thiamin-Salzen Etwa 20 % der Alkoholiker weisen deutlich unter dem Normbe- nach. Nach oraler Zufuhr von Benfotiamin wer den höhere Thia- reich liegende Thiamin-Spiegel auf. Dies hat mehrere Gründe: min-Plasmaspiegel erzielt und die Konzen trationen in Blut und (1) Alkoholiker tendieren zu einer kohlen hydratreichen Ernäh- Gewebe bleiben länger erhalten. Die oralen Benfotiamin-Dosen rung, was zu einer verminderten Thiamin-Aufnahme führt; reich ten in dieser Studie von 40 bis 250 mg pro Tag.1-3 (2) die Resorption von Thiamin und anderen Nährstoffen ist wegen der Auswirkungen des chronischen Alkoholkonsums auf Benfotiamin wird über eine passive Diffusion durch die Darm- die Resorp tionsmechanismen im Darm beein trächtigt; schleimhaut resorbiert und schnell in biologisch aktives Thia- (3) chronischer Alkoholkonsum vermindert die Thiamin-Spei- min umge wandelt. Nach oraler Zufuhr von Benfo tiamin wer- den mindestens fünfmal höhere maximale Thiamin-Plasma- (4) Acetaldehyd, ein Ethanol-Metabolit, be einträchtigt die Uti- konzentrationen erzielt als nach oraler Zufuhr von wasserlösli- chen Thiamin-Salzen. Die Halbwertzeit von Benfotiamin ist der Diese Faktoren führen zu einem Thiamin-Mangel, der bei vie- von Thiamin-Salzen vergleichbar, während die Bioverfügbarkeit len Alko holikern nicht auf eine Supplementierung mit oralen von Benfotiamin acht Tage nach der Verabreichung etwa 25 % wasserlös lichen Thiamin-Salzen anspricht. Ein Thiamin-Mangel der ursprünglichen Dosis beträgt und damit etwa 3,6-mal hö- wird auch häufig bei Patienten mit diabetischer Neu ropathie14 her ist als nach einer oralen Dosis eines Thiamin-Salzes.4 sowie bei Patienten mit Gastrektomie15 oder bariatrischem opera tivem Eingriff16 beobachtet, bei denen in der Folge auf- Wirkmechanismus
grund einer Malabsorption Neuro pathien auftreten.
Benfotiamin übt seine positive Wirkung über mehrere Mecha-nismen aus. Beim Diabetes mellitus steigert Benfotiamin die Klinische Indikationen
Aktivität der Transketolase, eines wichtigen Enzyms des Glu ko- Diabetische Neuropathie: Im Rahmen einer doppelblinden, ran- PreventNetwork – Initiative für internationalen Erfahrungsaustausch zur orthomolekularen Medizin Kontakt: online@preventnetwork.com, Hotline Deutschland Tel. (+49) 0180 511 44 30 - Fax (+49) 0180 511 44 35 Hotline Österreich Tel. (+43) (0)1 503 46 76 – Fax (+43) (0)1 503 46 77 do misierten, placebokontrollierten Pilot-Studie erhielten 20 Eine doppelblinde, randomisierte, placebo kontrollierte 12-wö- Patienten mit diabetischer Polyneuropathie viermal täglich chige Studie unter suchte die Wirksamkeit einer anderen Benfo- zwei Tablet ten mit 50 mg Benfotiamin (Gesamttagesdosis von tiamin-Kombination, die außerdem Vitamin B6 und Vitamin B12 400 mg) und 20 erhielten Placebo. Die Studiendauer betrug drei enthielt, an 24 Diabetes-Patienten mit Polyneuropathie. In der Wochen und die Beurteilung erfolgte über Neuropathie-Symp- Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zu Placebo eine statis- tome und einen Vibrationsempfindungs-Score, und zwar sowohl tisch signifi kante Verbesserung der Nervenleit geschwindigkeit durch die Ärzte als auch durch die Patienten. In der Behand- der Nervus peroneus beob achtet. Außerdem wurde in die- lungsgruppe wurde eine statistisch signifikante Besserung des ser Gruppe eine tendentielle Verbesserung des Vibrations- Neuropathie-Scores im Vergleich zu Placebo beschrieben. Die empfindens beschrieben. Die langfristige Nachbeobachtung von ausgeprägteste beschriebene Besserung bestand in einer Reduk- neun Patienten über einen Zeitraum von neun Monaten bestä- tion der Schmerzen, wohingegen es keine signifikante Verbesse- rung im Stimmgabel-Test, einem Messinstrument für die Vibra- Alkoholische Neuropathie: Chronische Alkoholiker bilden häufig wegen einer mangelnden Thiamin-Zufuhr über die Nahrung Mehrere Studien untersuchten die Wirkung von Benfotiamin und einer schlechten Thiamin-Resorption eine Polyneuropathie in Kombination mit ande ren B-Vitaminen bei der Behandlung aus. In einer randomisierten, multizentrischen, placebokon trol- der diabetischen Nephropathie. Eine Studie schloss 45 Patien- lierten, doppelblinden Studie wurde die Wirkung von Benfoti- ten mit schmerzhafter peripherer Polyneuropathie ein. 30 Pati- amin auf die Neuropathie bei Alkoholikern an 84 Patienten enten erhielten ein Kombinationspräparat (50 mg Benfotiamin über einen Zeitraum von 8 Wochen untersucht und mit der von und 250 µg B12 als Cyanocoba lamin je Tablette) in einer Dosis Thiamin verglichen.12 Benfotiamin wurde in den Wochen 1-4 von viermal täglich zwei Tabletten über drei Wochen (Gesamt- per os in einer Dosis von 320 mg pro Tag verabreicht und an- tagesdosis: 400 mg Benfotiamin und 2.000 µg Cyanocobala- schließend in den Wochen 5-8 in einer Dosis von 120 mg pro min), gefolgt von dreimal täglich einer Tablette über neun Tag. Eine zweite Gruppe erhielt in den Wochen 1-4 ein Kom- Wochen. Die zweite Gruppe aus 15 Patien ten erhielt über den binationspräparat (in einer Gesamttagesdosis von 320 mg Ben- gesamten 12-Wochen-Zeitraum eine Supplementierung mit fotiamin, 720 mg Pyridoxin und 2.000 µg Cyano cobalamin) und einem herkömmlichen B-Vitamin-Präparat (dreimal täglich in den Wochen 5-8 eine Gesamttagesdosis aus 120 mg Benfoti- zwei Tabletten). Bei Studienbeginn und am Ende der drei Mo- amin, 270 mg Pyridoxin und 750 µg Cyanocobalamin. Eine drit- nate wurden die Änderungen der Schmerz intensität und der Vibrationsempfindens-Schwelle be stimmt. Bei allen mit dem Kombina tionspräparat behandelten Patienten kam es zu ei- Zu den untersuchten Parametern gehörten das Vibrationsemp- ner signifikanten Besserung des neuropathi schen Schmerzes finden im Bereich von Großzehe, Knöchel und Tibia, die neurale und zu einer dramatischen Verbesserung der Schwelle für das Schmerz intensität, die motorische Funktion und Paralysen, die Vibra tionsempfinden. Bei den Patienten, die die herkömmliche sensorische Funktion und ein allgemeiner Neuropathie-Score Vitamin-B-Behand lung erhiel ten, wurde eine leichte, statistisch sowie eine klinische Beurteilung. Die Neuropathie wurde von nicht signifikante Besserung festge stellt.18 0 (maximale klinische Ausprägung von Neuropathie-Sympto-men) bis 16 (symptomfrei) bewertet, wobei Punktwerte ≥ 10 In einer zweiten Studie einer Dauer von sechs Wochen wurden eine leichte Ausprägung des klinischen Bildes bedeuteten. Auch 36 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie in wenn die Benfotiamin-Therapie dem Kombinationspräparat und drei Gruppen zu je 12 Patienten eingeteilt. Die erste Gruppe er- Placebo bei allen Parametern überlegen war, erreichten die Er- hielt ein Kombinationspräparat (40 mg Benfotiamin, 90 mg Py- gebnisse nur bei der motorischen Funktion und Paralysen sowie ridoxin und 250 µg Cyanocobalamin pro Kapsel) in einer Dosis beim allgemeinen Neuro pathie-Score statistische Signifikanz. von viermal täglich zwei Tabletten (320 mg Benfotiamin, 720 mg Die mit Benfotiamin behandelten Patienten wiesen ein signifi- Pyridoxin und 2.000 µg Cyanocobalamin pro Tag). Die zwei- kant geringeres Maß an Paraly sen (90 %) auf als diejenigen der te Gruppe erhielt dasselbe Präparat in einer niedrigeren Dosis Placebogruppe (60,7 %) oder der Gruppe mit dem Kombi-Prä- von dreimal täglich einer Tablette (120 mg Benfotiamin, 270 mg parat (53,9 %). Der allgemeine Neuropathie-Score lag bei 93,3 Pyridoxin und 750 µg Cyanocobalamin pro Tag), während die % der Patienten ≥ 10 gegenüber 67,9 % in der Placebogruppe dritte Gruppe dreimal täglich eine Tablette ausschließlich mit und 76,9 % in der Kombi-Präparat-Gruppe.
Benfotiamin erhielt (150 mg Benfotiamin pro Tag). Die Be-urteilung der Neuropathie erfolgte über die Bestimmung von Warum die allein mit Benfotiamin behandelte Gruppe trotz Schmerz und Vibrationsempfinden bei Studien beginn und der äquivalenten Benfo tiamin-Dosis bessere Ergebnisse erzielte nach drei und sechs Wochen. Die Patienten aller drei Gruppen als die mit der Kombination behandelte Gruppe, ist nicht voll- berichte ten über einen günstigen therapeutischen Effekt, der ständig klar. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass in der bereits nach drei Wochen festgestellt wurde, wobei die ausge- Kombi-Präparat-Gruppe ein kompetitiver Mechanismus zwi- prägteste Besserung bei den mit der höchsten Benfotiamin-Do- schen Vitamin B6 und Vitamin B12 auf der einen und Vitamin sis behandelten Patienten zu verzeichnen war.19 B1 auf der anderen Seite bestehen könnte. Dagegen könnte die positive Wirkung der Kombination im Fall der diabetischen Neuropathie auf dem Umstand beruhen, dass an der möglichen PreventNetwork – Initiative für internationalen Erfahrungsaustausch zur orthomolekularen Medizin Kontakt: online@preventnetwork.com, Hotline Deutschland Tel. (+49) 0180 511 44 30 - Fax (+49) 0180 511 44 35 Hotline Österreich Tel. (+43) (0)1 503 46 76 – Fax (+43) (0)1 503 46 77 Pathogenese Mangelzustände an Vitamin B1, B6 und B12 betei- Gabe bei der reparativen Neovaskularisie rung von Nutzen ist. ligt sein könnten, während die alkoholische Neuro pathie primär Die Mäuse wurden randomisiert einer Zufuhr von 80 mg/kg/Tag mit einem Vitamin-B1-Mangel zusammenhängt.
Benfotiamin oder Placebo in ihrem Trinkwasser zugeteilt. Zwei Wochen nach Beginn der Benfotiamin-Zufuhr wurde operativ Diabetische Gefäßkomplikationen
eine Ischämie des linken Hinterbeins induziert und zwei Wo- Diabetische Retinopathie: Bei Diabetikern ist das Auftreten ei- chen nach dem operativen Eingriff wurde der Reparaturgrad im ner mikrovaskulären Erkrankung eine der wich tigsten Ursachen Hinter bein bestimmt. Die Parameter der Reparaturvorgänge im für eine Retinopathie und Erblindung.21 In einer Studie mit so- Hinterbein wurden mittels Doppler-Flowmetrie und histologi- wohl tierexperimentellen Untersuchungen als auch In-vitro-Ar- scher Analyse der Adduktoren im betroffenen Bein bestimmt. men fanden Wissenschaftler aus Deutschland heraus, dass die Es zeigte sich, das Benfotiamin die Heilung und Neovaskulari- Verabreichung von Benfotiamin bei Ratten einer experimentel- sierung in ischämischen Beinen diabetischer Tiere verbessert, len diabetischen Retinopathie vorbeugte. Die diabetische Reti- ein Mechanismus, der wahr scheinlich eine Potenzierung der nopathie geht mit einer Zunahme von AGE (einem Hinweis auf Angiogenese durch die Proteinkinase B umfasst. Dieser Pro- oxidativen Stress) und einer Zunahme der retinalen PKC-Aktivi- zess manifestierte sich in einer verbesserten Perfusion und tät einher. In vitro konnte Benfotiamin in einer Kon zentration Sauerstoffver sorgung des ischä mischen Gewebes und in einem von 50 µM eine Zunahme von AGE und einen Anstieg der PKC- verbesserten Blutfluss zum Bein. Benfotiamin stimulierte darü- ber hinaus in ischämischem Muskelgewebe die Kapillari sierung und verminderte die Apoptose.9 Die gleichen Wissenschaftler untersuchten auch die In-vivo-Wirkung von Benfotiamin auf die Retina von diabetischen Zerebrovaskulärer und kardiovaskulärer oxidativer Stress: Tier- Ratten. Als Kontrollen dienten nicht-diabetische Ratten und studien an männlichen diabetischen Mäusen zeigen, dass hoch- unbehan delte Ratten. Die diabetischen Ratten, die über 36 dosiertes Benfo tiamin (100 mg/kg/Tag) bei Verabreichung als Wochen Benfotiamin erhielten, zeigten im Vergleich zu den intra peritoneale Injektion über 14 Tage sowohl im Gewebe der unbehandelten diabetischen Rat ten einen Anstieg der Transke- Großhirnrinde22 als auch in Myozyten des linken Ventrikels den tolase-Aktivität auf das 2,5 fache. Es wurden die Akti vität des oxidativen Stress vermindert. In Kardiomyozyten verbes serte Hexosamin-Pfades, die PKC-Aktivität, die AGE-Bidung und die NF-B-Aktivierung in den Retinas aller drei Gruppen untersucht. Bei diabetischen Ratten bewirkte die Verabreichung von Ben- Diabetische Neuropathie: Hohe Glukose-Konzentrationen fotiamin über 36 Wochen eine Reduktion der UDP-GlcNAc- können beim Diabetes mellitus eine Akkumulation von Tri- Konzentration auf eine unter der bei nicht-diabetischen Ratten osephosphaten verursachen, die anschlie ßend biochemische beobachtete Konzen tration, eine Normalisie rung der AGE-Kon- Veränderungen triggern, die wiederum zu einer diabetischen zentrationen und PKC-Aktivität und eine Hemmung der Aktivie- Neuropathie führen. Die diabetische Neuropathie ist eine Kom- rung von NF-B in der Retina. Die Ergebnisse der Studie zeigen, plikation, die häufig mit einer kardio vaskulären Erkrankung und dass fettlösliches Benfotiamin bei Patienten mit diabetischer mit erhöhten Mortalitätsraten einhergeht. An diabetischen Rat- Reti nopathie einen therapeutischen Nutzen haben kann, indem ten wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen die Auswir- es das Auftreten und Fortschreiten mikrovaskulärer Veränderun- kungen von hochdosiertem Thiamin und Benfotiamin (70 mg / gen in der Retina verhindert bzw. verzö gert.5 kg pro Tag) auf die Triosephosphat-Akkumulation unter sucht. Beide Therapien hemmten die Akkumulation von Triosephos- Periphere Gefäßerkrankung: Eine Gruppe von italienischen Wis- phaten, erhöhten die Transketolase-Expression in Nierenglome- senschaftlern der Universität Turin untersuchte in zwei getrenn- ruli, verminderten die PKC-Aktivierung, verminderten oxi- ten Studien an Endothelzellen menschlicher Umbilikalvenen, die dativen Stress und eine Pro tein glykierung und hemmten die in Ge genwart hoher Glukose-Konzentrationen kulti viert wurden, Ausbil dung einer Mikroalbuminurie. Diese Ergebnisse weisen die Auswirkungen von Benfotiamin auf Endotheldefekte und darauf hin, dass sowohl Thiamin als auch Benfotiamin bei rena- eine Apoptose.7,8 Sowohl Thiamin als auch Benfotiamin verhin- len Diabetes-Komplikationen einen therapeutischen Nutzen ha- derten in diesen Zellkulturen eine AGE-Bildung7 und Apoptose.8 ben könnten. Benfotiamin könnte aufgrund seiner überle genen Pharmakokinetik vorzu ziehen sein.11 In Endothelzellen des Menschen, die in Glukose kultiviert wur-den, sind die Aktivität der Aldose-Reduktase und die Sorbitol- Terminale Nierenerkrankung: Der Thiamin-Pool des Körpers Spiegel erhöht, was einen Mechanismus für die endotheliale besteht im Wesentlichen aus Thiamindiphosphat (TDP), das zu Funktionsstörung beim Diabetes mellitus liefert. Wissenschaftler 80 % in den Erythrozyten vorliegt. Viele Patienten mit chroni- fanden heraus, dass das Hinzufügen von entweder Thiamin oder scher Nierenin suffizienz zeigen im Vergleich zu gesunden Per- Benfotiamin eine Normalisierung der intrazellulären Glukose- sonen eine vermin derte Transketolase-Aktivität in den Eryth- Spiegel, eine Reduktion der Sorbitol-Kon zentrationen und eine rozyten (ein Hinweis auf einen Thiamin-Mangel). Die Folge ist, Reduktion der Aktivität der Aldose-Reduktase bewirkte.6 dass viele dieser Patienten infolge der Nieren erkrankung auch Neuropathien ausbilden.10,24 In einer klinischen Studie an 20 Am Tiermodell der Hinterbeinischämie bei diabetischen Mäu- Patienten mit ter minaler Nierenerkrankung wurde die Wirkung sen untersuchten For scher aus England, ob eine Benfotiamin- von Benfotiamin oder Thiamin-Nitrat auf die TDP-Blutspiegel PreventNetwork – Initiative für internationalen Erfahrungsaustausch zur orthomolekularen Medizin Kontakt: online@preventnetwork.com, Hotline Deutschland Tel. (+49) 0180 511 44 30 - Fax (+49) 0180 511 44 35 Hotline Österreich Tel. (+43) (0)1 503 46 76 – Fax (+43) (0)1 503 46 77 und die Transketolase-Akti vität in den Erythrozyten unter sucht. Die Patienten erhielten orale Einzeldosen mit 100 mg Thiamin- 11. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, et al. Prevention of Nitrat oder Benfotiamin, und mittels Hochdruckflüssigkeits- incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfo- chromatographie wurden die Blutspie gel über einen Zeitraum tiamine. Diabetes 2003;52:2110-2120.
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