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OSTEONECROSI della MANDIBOLA
Torna la malattia dei fiammiferai (rischio bifosfonati)
dr. Emma Castagnari
Un nuovo pericolo incombe; l’ uso sempre più massiccio dei bifosfonati mette a
rischio l’ opera del dentista e l’ integrità fisica del paziente: l’osteonecrosi della
mandibola (ONJ), una grave ed invalidante conseguenza del trattamento con
bifosfonati.
Diversi casi sono stati segnalati dopo trattamento per os con Alendronato
( Fosamax ) o Risedronato ( Actonel ) per la prevenzione e cura dell’osteoporosi.
Fonte: Adrac ( Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee ).
I bifosfonati vengono assorbiti su cristalli di idrossiapatite nelle ossa, rallentando
così sia la velocità di crescita sia il dissolvimento, e riducendo il maggior tasso di
ricambio osseo associato.
Hanno un ruolo importante nella profilassi e nel trattamento dell’osteoporosi, anche
in quella indotta da corticosteroidi; l’acido alendronico e risedronico (come sale
sodico) sono considerati i farmaci di scelta per queste condizioni mentre l’acido
etidronico (come sale disodico) può essere impiegato se i primi non sono adatti o non
sono tollerati. Sono impiegati anche nella terapia della malattia di Paget e
dell’ipercalcemia neoplastica.
Per quanto riguarda la maggiore o minore imputabilità di pamidronato e acido
zoledronico, non esistono finora in letteratura dati di confronto e gran parte dei
pazienti sono stati trattati con ambedue i principi attivi. Rimane però un’ipotesi: il
pamidronato è entrato nell’uso clinico nel 1991 e l’acido zoledronico nel 2001;
l’epidemia di osteonecrosi è iniziata con una prima segnalazione alla fine del 2002,
per raggiungere poi 630 casi nel marzo 2005, rendendo fondato il sospetto che il più
recente dei due farmaci abbia una maggiore responsabilità.
Nel giugno 2004, al congresso degli Oncologi Clinici Americani (ASCO), l’ azienda
produttrice ha distribuito un «libro bianco» sull’ effetto avverso, cioè la
manifestazione dell’ ONJ (osteonecrosi della mandibola). Nel settembre 2004
l’azienda ha inviato ad oncologi, ematologi, urologi e chirurghi maxillo-facciali
americani, una «Dear doctor letter» concordata con la Food and Drug
Administration (FDA) per informarli delle modifiche della scheda tecnica dei
farmaci implicati, che è stata così aggiornata con le informazioni sul rischio di
osteonecrosi della mandibola, sia spontanea che indotta da terapie cruente
odontoiatriche.
Un’ altro studio pubblicato da Woo SB et al. Ann Intern Med. 2006;144:753-761 afferma
:
‘’Current evidence also shows that 60% of osteonecrosis cases occurred after dental
surgical procedures, such as tooth extraction’ :
il 60% dei casi di osteonecrosi (nei pazienti in terapia con bisfonati n. della traduttrice)
avviene dopo interventi chirurgici di pertinenza odontoiatrica, come estrazioni dentarie.
Circa la possibile patogenesi, va segnalata un’interessante relazione che Heiner
Berthold, della Drug Commission of the German Medical Association ha tenuto nel
novembre 2004 alla conferenza della Società internazionale di farmacovigilanza ad
Edimburgo.
Secondo l’ipotesi di Heiner Berthold, la struttura chimica dei bifosfonati (che
comprende atomi di fosforo legati ad altri di carbonio) potrebbe essere la causa della
osteonecrosi con un meccanismo simile all’esposizione professionale dei lavoratori
del fosforo.
Dopo aver comunicato le proprie osservazioni, tratte dalla banca dati tedesca delle
segnalazioni spontanee, ha sottolineato la stretta somiglianza tra questa osteonecrosi
e l’antica phossy jaw (mandibola da fosforo) dei lavoratori delle fabbriche di
fiammiferi.
Quella complicanza -una necrosi della mandibola che spesso si fistolizzava- colpiva
i lavoratori del fosforo (molte volte bambini) e scomparve negli anni venti dopo la
sostituzione del fosforo bianco con il fosforo rosso.
L’ Accademia di Odontoiatria Generale (USA) nel dicembre 2006 auspicava nuovi
studi e sperimentazioni, lo stesso raccomanda l’ Accademia di Odontoiatria di New
York.
Nel marzo 2006 si è tenuta presso l’Azienda Ospedaliera di Alessandria una riunione
del Gruppo di Lavoro della Rete Oncologica Piemontese costituitosi dopo il primo
Workshop del 22 novembre 2005 dedicato all’Osteonecrosi Mandibolare e
Mascellare (ONJ) da bifosfonati.
Dati comunicati in quella occasione dal dottor Fusco:.
- aumentata incidenza in relazione alla lunghezza del periodo di trattamento con
difosfonati
- correlazione con tipo di bifosfonato (Acido Zoledronico con rischio
apparentemente più alto del Pamidronato) e dosi totali di farmaco
- possibili fattori di rischio:
-- anagrafici (sesso femminile, età più avanzata),
-- clinici (anemia, coagulopatie, ecc),
-- terapeutici (chemioterapia, steroidi, ecc) non uniformemente studiati né
confermati nelle varie statistiche
- probabile importanza della patologia odontoiatrica di base e del possibile effetto
“scatenante” da parte di traumatismi locali (estrazioni dentarie, protesi improprie,
impianti, ecc)
- necessità di raccomandazioni ai pazienti già in trattamento con difosfonati ed
attenta valutazione odontoiatrica prima di iniziare una terapia con tali farmaci.
Il prof Berruti (SOC Oncologia, ASO S.Luigi Gonzaga-Università di Torino) ha
presentato dati relativi a : iperparatiroidismo secondario indotto da difosfonati.
http://www.torinomedica.com/link_articolo_odontoiatri.asp?id=486
Due recenti studi osservazionali italiani, condotti separatamente nella divisione di
oncologia dell’Azienda ospedaliera Fatebenefratelli di Milano e in quella di
ematologia dell’Azienda ospedaliera Niguarda Cà Granda di Milano.
L’analisi dei dati ha permesso agli ematologi di Niguarda di osservare un
meccanismo dose dipendente:
- dosi superiori a 360 mg di pamidronato o a 80 mg di acido zoledronico erano
quelle associate, significativamente, a un maggiore rischio di osteonecrosi (OR
3,68; IC 1,065-12,714).
Pur essendo questi studi di dimensione ridotta, vengono confermati i dati che
facevano della osteonecrosi della mandibola in corso di terapia con bifosfonati un
evento avverso frequente (tra 1 e 10 per cento dei trattati) e non inusuale.
Lo studio della A.O. Fatebenefratelli dimostra che su 112 pazienti ( 61 femmine e
51 maschi) trattati per metastasi ossee con bifosfonati, 8 hanno presentato ascessi
dentari ricorrenti, in 6 di questi soggetti si è presentata come complicanza l’
osteonecrosi.
Prof. Alessandro Oteri, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e
Farmacologia del ’Università di Messina:
Storia passata di traumi o di interventi di chirurgia orale
--
In termini di prevenzione, particolarmente interessante risulta l’osservazione
secondo la quale, in più del 70% dei casi, procedure odontoiatriche invasive così
come estrazioni dentarie, interventi di chirurgia periodontale e impianto di denti,
sono correlati al ’insorgenza di osteonecrosi del a mascel a in pazienti sotto terapia
di bifosfonati.
Patogenesi
Nonostante che debba essere ancora stabilita la specifica relazione causale,
sembra esserci una forte correlazione tra terapia con bifosfonati e osteonecrosi. Il
preciso meccanismo d’azione con cui tale complicanza si manifesta non è ancora
noto, ma numerosi fattori patogenetici sembrano essere coinvolti. I bifosfonati
prevengono il riassorbimento osseo attraverso l’inibizione del ’attività osteoclastica
che avviene con il coinvolgimento di diversi meccanismi:
inibizione del o sviluppo degli osteoclasti dai monociti incremento del ’apoptosi degli osteoclasti prevenzione del o sviluppo degli osteoclasti e loro reclutamento dai stimolazione del fattore di inibizione degli osteoclasti riduzione del ’attività osteoclastica attraverso un effetto sul citoscheletro Recentemente sono state descritte per questi farmaci anche delle proprietà anti-angiogenetiche. Il risultato è una profonda soppressione del turnover osseo e, nel tempo, riduzione o cessazione del rimodellamento osseo. L’osso divenuto fragile risulta incapace di riparare le microfratture fisiologiche che vengono causate quotidianamente nella mascella o nella mandibola dalla forza con cui vengono eseguiti gli atti masticatori.
La particolare collocazione dell’osteonecrosi indotta da bifosfonati nella cavità orale può essere attribuita all’esposizione di queste strutture ossee all’ambiente attraverso il solco gengivale, che può facilitare l’infezione dell’osso e la progressione ad osteomielite. La particolare conformazione della cavità orale permette di spiegare perché un ampio numero di casi sono associati ad estrazioni dentarie o ad altre procedure invasive, situazioni in cui il rischio di infezioni e la necessità di riparazioni e di rimodellamento dell’osso sono maggiori. Prevenzione e terapia
Le linee guida per la prevenzione, la diagnosi ed il trattamento dell’osteonecrosi
della mascella nei pazienti tumorali trattati con bifosfonati per via endovenosa sono
state sviluppate da un panel di esperti riunito, dalla Novartis, e successivamente
dall’American Academy of Oral Medicine e dall’American Academy of Oral and
Maxillofacial Pathology.
Prima di iniziare la terapia con bifosfonati o quando possibile, dopo averla iniziata,
dovrebbe essere effettuato uno screening della bocca e valutata la presenza di fattori
di rischio locali o sistemici nelle pazienti con osteoporosi post-menopausale.
Visto che l’obiettivo primario è dato dall’eliminazione di tutti i potenziali siti di
infezione, i pazienti dovrebbero essere informati sulla modalità migliore per curare
l’igiene orale. Inoltre dovrebbero essere programmate delle regolari visite
odontoiatriche.
Dato che l’osteonecrosi della mascella è più frequentemente associata a procedure
odontoiatriche traumatiche per l’osso, nei pazienti predisposti le terapie
endodontiche dovrebbero essere preferite alle estrazioni dentarie così come le
procedure periodontali invasive. Anche gli impianti dentali dovrebbero essere evitati
Ovviamente, gli obiettivi che si cercano di ottenere nei pazienti affetti da
osteonecrosi della mascella sono la riduzione del dolore ed il controllo di infezioni
secondarie nell’ area necrotica; ciò comporta nei limiti del possibile l’astensione da
interventi chirurgici odontoiatrici in modo da evitare l’aggravamento della
complicanza.
Viene raccomandata l’applicazione quotidiana di farmaci antimicrobici o
antinfiammatori ad uso topico (per es. risciacqui con clorexidina o con gluconato 3 o
4 volte al giorno). Se si ha il sospetto di un’infezione locale, o se questa è stata
confermata da un esame colturale, è necessario iniziare una terapia antibiotica
sistemica con penicilline o con doxiciclina nei pazienti allergici, tranne nei casi in
cui i test di sensibilità agli antibiotici diano indicazioni differenti.
A differenza della radio-osteonecrosi, l’uso di ossigeno iperbarico non ha fornito
risultati incoraggianti nei pazienti con osteonecrosi della mascella.
Neanche la sospensione della terapia si è dimostrata utile.
Apparentemente, la biodisponibilità a lungo termine e l’assorbimento sistemico degli
aminobifosfonati rende inutile la sospensione della loro somministrazione nei
pazienti chiaramente affetti da osteonecrosi della mascella. Tuttavia, è stato
suggerito che, nei pazienti che necessitano assolutamente di effettuare un intervento
di chirurgia orale, la sospensione della terapia con bifosfonati, quando possibile,
viene ritenuta utile.
http://www.farmacovigilanza.org
Presso l’A.O. dell’ Ordine Mauriziano di Torino sono in essere studi per contrastare
la necrosi con la terapia laser.
Altre Università italiane stanno conducendo ricerche sulla complicanza dell’ ONJ da
bifosfonati.
Nel sito dell’ AIO un protocollo guida nel caso di pazienti in terapia con bifosfonati
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Source: http://www.odontoiatra.it/files/pubblicazioni_4_8.pdf