Ko6-03

pfiehled
PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE PRO 21. STOLETÍ
ANTICANCER CHEMOTHERAPY FOR THE 21ST CENTURY
KLENER P.
1. INTERNÍ KLINIKA 1.LF UK A ÚSTAV HEMATOLOGIE A KREVNÍ TRANSFÚZE, PRAHA Souhrn: Pfiehled nûkter˘ch perspektivních metod pro léãbu nádorov˘ch onemocnûní cílen˘ch na prÛbûh signální transdukce.
Pozornost je vûnována zejména inhibitorÛm tyrozin kináz, modulátorÛm posttranslaãních pochodÛ, induktorÛm apoptózy a anti-
angiogenním pfiípravkÛm. Jsou uvedeny moÏosti jejich klinického vyuÏití.
Klíãová slova: molekulárnû cílená terapie, inhibitory tyrozin kináz, induktory apoptózy, antiangiogenní pfiípravky
Summary: Review of some perspective methods for the treatment of cancer, targeted on signal transduction and other intra-
cellular events. The author mentions particularly tyrosine kinase inhibitors, modulators of post-translational modification of
proteins, inductors of apoptosis and antiangiogenic agents. Possible clinical applications are also presented.
Key words: molecular-targeted therapy, tyrosin kinase inhibitors, inductors of apoptosis, antiangiogenic compounds
Protinádorová chemoterapie se povaÏuje od poloviny 60. let V˘zkum terapeutick˘ch cílÛ se tedy zamûfiuje na jednotlivé minulého století za jednu ze základních metod léãby nádoro- etapy zmínûn˘ch nitrobunûãn˘ch pochodÛ (tab. 1). Tuãnû zv˘- v˘ch onemocnûní. Aãkoliv její zavedení zásadnû zmûnilo neu- raznûné cíle se v souãasné dobû jeví jako nejv˘znamnûj‰í a jiÏ tû‰enou prognózu mnoha nádorov˘ch onemocnûní, pfiínos koncem roku 2001 bylo pfiipraveno více neÏ 300 látek zamû- chemoterapie u nûkter˘ch nádorÛ s vysokou incidencí, jako fien˘ch na tyto cíle, z nichÏ u tfietiny bylo jiÏ zahájeno klinic- je napfi. bronchogenní karcinom je znaãnû problematick˘.
ké zkou‰ení a 15 z nich se dostalo dokonce do 3. etapy klinic- Navíc je tato metoda provázena ãetn˘mi neÏádoucími úãin- k˘ch zkou‰ek a jsou k dispozici jako obchodní pfiípravky.
ky. Dále se ukázalo, Ïe pfies kaÏdoroãnû novû zavádûná cyto- K inhibici rÛstov˘ch faktorÛ a k inhibici receptorÛ pro rÛsto- statika, jsou v podstatû moÏnosti dal‰ího posílení úãinnosti vé faktory se vyuÏívá pfiedev‰ím imunologick˘ch mechanis- chemoterapie prakticky vyãerpány (12). To v‰e vedlo ke znaã- mÛ resp. monoklonálních protilátek. Generické názvy jsou tvo- nému skepticismu pro budoucí uplatnûní této metody v onko- fieny koncovkou mab. Tab. 2 ukazuje pfiehled testovan˘ch nebo logii. Pfiedpovídalo se dokonce, Ïe chemoterapie „nepfieÏije“ jiÏ v klinické praxi pouÏívan˘ch protilátek. Inhibici rÛstov˘ch rok 2000. Navzdory tûmto názorÛm se dnes ukazuje, Ïe che- faktorÛ pÛsobí chemoteraputikum suramin a z monoklonál- moterapie i ve své klasické podobû zÛstane nejménû v prv- ních protilátek bevacizumab, coÏ je protilátka proti VEGF.
ním desetiletí nového tisíciletí naprosto nepostradatelnou sou- Zkou‰í se u rÛzn˘ch nádorÛ, zejména u karcinomu prsu rezi- ãástí protinádorové léãby, i kdyÏ se r˘sují nové léãebné stentního na hormonální léãbu, u adenokarcinomu ledviny, moÏnosti. Pokroky molekulární biologie, genetiky a imuno- u nádorÛ prostaty. V âR se jiÏ na fiadû pracovi‰È pouÏívá tras- logie umoÏnily v posledním desetiletí poodhalit mechanismy, tuzumab (Herceptin), protilátka proti receptoru HER-2. neu, kter˘mi dochází k transformaci normálních bunûk a byly úãinná v léãbû karcinomu prsu. V zahraniãí probíhají studie ponûkud korigovány pfiedstavy o patofyziologii nádorového II. a III.fáze klinického zkou‰ení s cetuximabem, protilátkou procesu. Ukázalo se, Ïe nadmûrná proliferace není jedin˘m proti receptoru pro EGF, u NSCLC a nûkter˘ch dal‰ích epite- atributem nádorové populace, ale Ïe stejnû v˘znamné jsou liálních nádorÛ. Jen pro informaci uvádím je‰tû dal‰í monok- i dal‰í faktory jako je normální diferenciace a normální inten- lonální protilátky, které nejsou orientovány proti receptorÛm, zita apoptózy (2). Tyto poznatky otevfiely nové cíle pro tera- ale proti jin˘m strukturám. U hematologick˘ch malignit je to celá ‰kála protilátek buì chimérick˘ch nebo humanizovan˘ch, V tomto krátkém sdûlení není moÏné ani ve struãnosti podat samotn˘ch nebo s navázan˘m radionuklidem ãi cytotoxickou pfiehled v‰ech perspektivních léãebn˘ch metod uveden˘ch na látkou. U solidních nádorÛ se zkou‰í oregovomab pro léãbu obrázku. Omezím se pouze na modalitu, kterou by bylo moÏ- ovariálních karcinomÛ, edrecolomab u kolorektálních karci- no s jistou rezervou oznaãit jako „intracelulární chemoetar- pii“, tj pouÏití rÛzn˘ch látek, ãasto nízkomolekulárních slou- Velmi intenzívnû studovanou oblastí je inhibice signálního
ãenin, k ovlivnûní nitrobunûãn˘ch pochodÛ a pochodÛ pfienosu. Zde se nabízí vût‰í poãet moÏností zásahu v celém
umoÏÀujících invazi, metastazování a angiogenezi.
prÛbûhu transdukãní kaskády (tab. 3). Nejvíce zku‰eností dolo- Nitrobunûãné pochody jsou znaãnû sloÏité a na velmi zjed- Ïen˘ch v˘sledky klinick˘ch studií je s inhibitory receptorov˘ch nodu‰eném schématu na obr. 1 vidíme, Ïe podnût ke spu‰tû- tyrozinkináz. Ty mohou úãinkovat dvojím mechanismem. Buì ní kaskády nitrobunûãn˘ch pochodÛ pfiichází v podobû rÛsto- blokují aktivaci (fosforylaci) proteinkináz jako napfi. biflavo- vého faktoru, kter˘ po vazbû na specifick˘ receptor zahájí noidy (kvercentin, genistein, erbstatin, tyrfostiny), úãinnûj‰í je fietûzec dal‰ích zmûn, jeÏ vyústí v abnormální transkripci, inhi- v‰ak inaktivace (defosforylace), kterou pÛsobí rÛzné nízko- bici apoptózy a ve stimulaci proliferace, angiogeneze a meta- molekulární slouãeniny. Generické názvy inhibitorÛ nesou kon- covku nib. V âR se jiÏ klinicky pouÏívá imatinib (Glivec)- STI- Obr.1.: Zjednodu‰ené schéma transdukãní kaskády.
Po navázání rÛstového faktoru na membránov˘ receptor se podle druhu receptoru aktivuje nûkolik moÏn˘ch cest signálního pfienosu. Koneãné pro-dukty (proteiny STAT, MPK=mitogen activated proteinkináza, PKC = proteinkináza C nebo PKA = proteinkinéza A) indukují transkripãní pochody.
571, derivát 2-fenylamidopyridinu. Inhibuje bcr-abl tyrosinki- i fosforylaci a aktivitu kináz potfiebn˘ch pro proliferaci. Stal se názu a úãinnû potlaãuje proliferaci bunûk exprimujících bcr- úãinn˘m lékem CML, novou indikací jsou gastrointestinální abl. Bcr-abl tyrozinkináza váÏe ATP a pfiená‰í fosfát na tyrozi- stromální tumory. Na nûkter˘ch pracovi‰tích v âR se zkou‰í nové zbytky rÛzn˘ch substrátÛ, coÏ pÛsobí excesivní proliferaci gefitinib (Iressa), kter˘ blokuje receptorové tyrozinkinázy EGFr myeloidních prekursorÛ. Imatinib vazbu ATP blokuje a tím . Blokáda intracelulární domény receptoru zastaví aktivaci sig- Tab. 1: RÛzné moÏnosti cílené protinádorové léãby.
Tab. 3: Inhibice signálního pfienosu a inhibice proteasomu.
2. Inhibice receptorÛ pro rÛstové faktory
Inhibice tyrozinkináz
3. Inhibice signálního pfienosu
5. Inhibice regulaãních proteinÛ bunûãného cyklu 7. Inhibice proteasomu
Inhibice pfienosu zprostfiedkovaného ras proteiny
8. Indukce apoptózy
9. Inhibice angiogeneze
Tab. 2: Inhibice receptorÛ pro rÛstové faktory.
Inhibice proteinkinázy A
GEM-231 Hybridon
Inhibice proteinkinázy C
staurosporin
Inhibice MAP kinázy
depsipeptid inhibuje histidin deacetylázu Inhibice proteinkinázy m-TOR
Inhibice proteasomu
244 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 6/2003
Tab. 4: Induktory apoptózy.
proteinÛ, které fiídí bunûãn˘ cyklus, v aktivaci transkripãníchfaktorÛ a v inhibici lokomoce bunûk. Je nutn˘ pro aktivaci NF- kB o nûmÏ bude je‰tû zmínka, degraduje proteiny p53, p21 a p27. Inhibice proteasomu brzdí rÛst, metastazování a angio- genezi. Zatím jedin˘m v klinické praxi pouÏívan˘m inhibito- rem je bortezomib-Velcade (PS 341, boronic acid dipeptid), úãinn˘ v léãbû mnohoãetného myelomu a indolentních NHL.
Podává se v dávce 1,5 mg/m2 iv. PÛsobí down-regulaci adhez- ních molekul,, sniÏuje sekreci cytokinÛ a má téÏ proapopto- tické úãinky. Dobfie se toleruje, z neÏádoucích úãinkÛ se popi- suje trombocytopenie a mírná neurotoxicita a rash.
Znaãná pozornost je vûnována induktorÛm apoptózy. Jak jiÏ
jsem se zmínil, na rozdíl od dfiívûj‰ích pfiedstav, Ïe rÛst nádoruje dán pfiedev‰ím intenzitou proliferace, je dnes zfiejmé, Ïe nemé- nalizaãní kaskády bez ohledu na zpÛsob aktivace receptoru.
nû v˘znamn˘ podíl má ztráta schopnosti programové smrti buÀ- Gefitinib jeví úãinnost zejména u NSCL a nádorÛ ORL oblas- ky tj. apoptózy. Apoptóza je proces pfii kterém buÀka z dÛvodu ti, ale i u jin˘ch epiteliálních nádorÛ. Exprese EGFR je totiÏ „vy‰‰ího zájmu“ spáchá na pfiíslu‰n˘ signál sebevraÏdu. Signá- vysoká u rÛzn˘ch dal‰ích nádorÛ. Selektivním inhibitorem ly indukující apoptózu mohou b˘t exogenní nebo endogenní.
EGFR je téÏ erlotinib, jehoÏ indikace jsou analogické. Zkou‰í Mezi exogenní signály patfií napfi. glukokortikoidy, a nûkteré se u nádorÛ pankreatu, u gliomÛ, karcinomu prsu a u nádorÛ cytokiny (TGF beta) a zejména rodina cytokinÛ TNF a ligand ORL oblasti. Zdá se, Ïe velmi v˘hodná je kombinaci s klasic- receptoru fas. Receptory tûchto signálních molekul nesou ve své k˘mi chemoterapeutiky, zejména s taxany, popfiípadû s radio- cytoplasmatické ãásti tzv. smrtící domény („death domain“).
terapií (5). Semaxanib je inhibitor receptorov˘ch kináz VEGF Dal‰ího pfienosu signálu se pak úãastní proteiny sdruÏené s tou- a bude o nûm je‰tû zmínka. V‰echny zmínûné inhibitory tyro- to doménou. Hlavním endogenním signálem je alterace protei- zinkináz jsou nízkomolekulární slouãeniny.
nu p53, která b˘vá vyvolána po‰kozením DNA. Protein p53 V˘znamné postavení v signálním pfienosu mají proteiny ras, indukuje expresi proteinu p21, inhibujícího cyklin dependentní které mají zásadní v˘znam pro mitogenní stimulaci. Bylo pro- kinázy. Mechanismus indukce apoptózy spoãívá v sekvenci kázáno, Ïe mutace onkogenu ras se uplatÀuje v patogenezi vût- reakcí, které jsou znázornûna na obr. 2. V‰echny apoptotické ‰ího poãtu nádorÛ. Ras kaskáda aktivuje nukleární onkogeny signály se spojí v jednu signální dráhu jejímÏ klíãov˘m bodem (fos, jun aj.) regulujících bunûãnou proliferaci. Aktivace ras je tzv. bax-bcl reostat. Proteiny rodiny bax apoptózu podporu- závisí na lipidaci (farnesylaci nebo geranylgeranylaci) tohoto jí, proteiny rodiny bcl-2 apoptózu tlumí. Vysoká koncentrace proteinu, která je zprostfiedkována enzymaticky farnesyltran- bcl-2 apoptózu zablokuje, jak je tomu napfi. u lymfoproliferaã- sferázou. Její inhibice zablokuje funkci ras proteinu a tím i hlav- ních onemocnûní. Vlastními efektory jsou pak aktivované pro- ní transdukãní kaskádu. Proto se hledaly nejúãinnûj‰í pfiíprav- teázy z rodiny ICE (interleukin 1-beta converting enzym) naz˘- ky pÛsobící inhibici farnesyltransferázy.. Bylo zkou‰eno témûfi vané kaspázy. Kaspázy postupnû ‰tûpí enzymy nutné pro 20 inhibitorÛ, z nichÏ nejúãinnûj‰í se zdají jiÏ komerãnû dostup- reparaci DNA a aktivují endonukleázy, jeÏ se úãastní ‰tûpení né inhibitory. Je to onafarnib a tipifarnib. Jejich úãinnost poten- DNA. Pfii znalosti mechanismu apoptózy je zfiejmé, Ïe se lze cuje souãasná léãba docetaxelem nebo gemcitabinem. Mezi terapeuticky zamûfiit zejména na tfii cílové struktury. Aktivaci nespecifické ras-inhibitory patfií lovastatin (mevinolin) pouÏí- receptorÛ nesoucích smrtící domény (rodina receptorÛ TNF van˘ k léãbû hypercholesterolémie. Je experimentálnû doloÏe- a fas), na omezení úãinkÛ bcl-2 proteinu a na aktivaci kaspáz no, Ïe lovastatin inhibuje ras-transformované buÀky karcino- (tab. 4). Do první kategorie patfií TRAIL (TNF-related apopto-
mu prostaty a glioblastomu in vitro. K prÛkazu cytotoxického sis inducing ligand). Byl pfiipraven rekombinantní technikou úãinku by v‰ak bylo zapotfiebí minimálnû 15 x vy‰‰ích dávek, a jeho proapoptotick˘ úãinûk se t˘ká pfieváÏnû nádorov˘ch neÏ jaké se pouÏívají k léãbû hypercholesterolémie. Takové bunûk, nikoliv bunûk normálních. Selektivita úãinku se vysvût- dávky jsou v‰ak nad hranicí tolerance. luje pfiítomností specifick˘ch receptorÛ (decoy receptors) na nor- V preklinickém i klinickém zkou‰ení jsou je‰tû dal‰í inhibito- málních buÀkách, které TRAIL vychytají. K inhibici proteinu ry signálního pfienosu, jako jsou inhibitory proteinkinázy A (8- bcl.-2 se vyuÏívá genového inÏen˘rství. Byl pfiipraven proti- chloro c-AMP), proteinkinázy C (lysofosfolipidy), MAP kiná- smûrn˘ oligodeoxynukleotid proti bcl m-RNA – oblimersen zy a zejména inhibitory proteinkinázy m-TOR (mammalian (Genasense). V˘raznû sniÏuje koncentraci bcl-v nádorech.
target of rapamycin). M-TOR je proteinkináza podílející se na V˘hodná je jeho kombinace s taxany nebo s dakarbazinem. Stu- transkripãních a translaãních pochodech. Její inhibice omezu- die III.fáze probíhají u myelomu, CLL, melanomu a NSCLC.
je proliferaãní aktivitu . Zkou‰enou látkou je rapamycin nebo Aktivace kaspáz nastává nepfiímo prostfiednictvím TRAILu, jeho syntetick˘ derivát CCI-799. Povzbudivé v˘sledky s inhi- nebo úãinkem cytochromÛ (pfiedev‰ím cytochromu c. V expe- bitory proteinkináz pfiimûly nûkteré farmaceutické firmy rimentu pÛsobí aktivaci kaspáz fiada látek, napfi. PUFA (poly- k jejich komerãní v˘robû, jak je patrno z uveden˘ch obchod- unsaturated fatty acids). Nûkteré induktory apoptózy mají kom- ních názvÛ. Zku‰enosti jsou v‰ak dosud omezené. Stejnû ome- plexní , nebo dosud nepfiesnû urãené mechanismy úãinku. Patfií zené jsou i zku‰enosti s s inhibitory telomerázy, s inhibitorytranskripce a regulaãních proteinÛ bunûãného cyklu. PrÛchod Tab. 5: Mechanismus úãinku arsentrioxidu.
bunûãn˘m cyklem závisí na vzájemn˘ch interakcích vût‰íhopoãtu signálních molekul, resp. na rovnováze mezi pozitivní- indukuje apoptózu
mi a negativními regulátory cyklu. Je evidentní, Ïe mnoho- stranné jsou i moÏnosti modulace tohoto procesu. Zájem se soustfieìuje zejména na inhibitory CDK (cyklindependentních kináz). Do této kategorie patfií u nás studovaná purinová ana- loga olomoucin, bohemin a roskovitin. Inhibitory regulaãních proteinÛ bunûãného cyklu jsou zatím v preklinickém testová- ní. Naproti tomu v klinické praxi se jiÏ zaãínají uplatÀovat inhi-bitory proteasomu má antiproliferaãní úãinky
. Proteasom je makromolekulární proteá- zov˘ komplex obsaÏen˘ ve v‰ech eukaryotick˘ch buÀkách.
Hraje klíãovou roli v degradaci intracelulárních regulaãních má antiangiogenní úãinky inhibuje VEGF
Obr. 2: Schéma apoptotické kaskády (bliωí vysvûtlení v textu).
Receptory
Po‰kození DNA
Cytoplazmatické
Inhibice
»death« domény
proliferace
Inhibice PCNA
Inhibice cdk
Kaspázy
FRAGMENTACE
Fagocytóza
apoptotick˘ch
tûlísek
APOPTÓZA
mezi nû napfi.arsentrioxid. Mechanismy jeho úãinku shrnuje tab.
neze. Jen ve struãnosti pfiipomenu, Ïe novotvorba cév má
5. Apoptózu podporuje hned nûkolika mechanismy. Je to akti- zásadní v˘znam pro rÛst nádoru, neboÈ jen loÏisko do velikosti vace kaspáz k níÏ dochází metabolickou aktivací glutathion tran- 1-2 mm3 mÛÏe b˘t vyÏivováno a zásobeno kyslíkem prostou sferázy a glutathion peroxidázy, které detoxikují volné kyslí- difúzí. Pro dal‰í rÛst nádor nutnû potfiebuje pfiísun kyslíku céva- kové radikály,tzv. RONS. V˘sledkem je vznik H 0 , coÏ vede mi, jejichÏ novotvorbu oznaãujeme jako angiogenezi. Angio- k uvolnûní cytochromu z mitochondrií a k aktivací kaspáz. Dále geneze je vícestupÀov˘ proces, kter˘ b˘vá oznaãován jako zvy‰uje expresi bax, inhibuje NF-kB. NF-kB je antiapoptotic- angiogenní kaskáda, jeÏ má 3 etapy. Po disoluci bazální mem- k˘ transkripãní faktor indukující expresi regulátorÛ bunûãného brány nastává proliferace a migrace endotelií a poslední eta- cyklu a genÛ imunitní odpovûdi i expresi adhezních molekul.
pou je morfogeneze nové cévy. Cel˘ proces je regulován sou- Vysoká aktivita tohoto faktoru byla zji‰tûna u bunûk karcinomu borem humorálních pÛsobkÛ, z nichÏ nûkteré angiogenezu prsu, kolorekta, ovaria, u nûkter˘ch leukémií a lymfomÛ. Jeho podporují, jiné tlumí. Za fyziologick˘ch okolností jsou v rov- inhibice zvy‰uje senzitivitu k chemoterapii a k radioterapii. Pro- nováze. Ztráta rovnováhy mezi stimulátory a inhibitory se pro- apoptotick˘ úãinek nûkter˘ch nesteroidních antirevmatik napfi.
jeví poruchou, jejíÏ charakter závisí na tom, která ze skupin derivátu sulindaku exsisulindu (Aptosyn), resveratrolu a flavo- regulátorÛ nabyla vrchu. Angiogenní a antiangiogenní fakto- noidÛ se pfiikládá inhibici NFkB tûmito látkami. Kromû toho má ry jsou shrnuty v tab. 6, nejv˘znamnûj‰í z nich je VEGF, resp.
arzentrioxid diferenciaãní úãinky, antiproliferaãní úãinky se rodina VEGF. Z antiangiogenních pÛsobkÛ se povaÏuje za nej- vysvûtlují zv˘‰enou expresí inhibitorÛ cdk (p21a p27). Koneã- v˘znamnûj‰í trombospondin, kter˘ je pod kontrolou supreso- nû sniÏuje téÏ expresi VEGF a má tedy rovnûÏ antiangiogenníúãinky. Hlavní indikací je akutní promyelocytární leukémie, kde Tab. 6: Pfiehled angiogenních a antiangiogenních faktorÛ.
se uplatÀuje pfieváÏnû jeho diferenciaãní úãinek. Pfiíznivé v˘sled-ky jsou referovány pfii léãbû mnohoãetného myelomu (zejmé- na v kombinaci s thalidomidem), zkou‰í se u MDS. Mezi induk- rodina VEGF
trombospondin
tory apoptózy patfií téÏ antagonisté pohlavních hormonÛ (antiestrogeny, antiandrogeny, antiprogestiny) a agonisté reti- noidÛ a deltanoidÛ. Také interferon alfa mÛÏe indukcí exprese Fas a FasL podporovat apoptózu. Kromû zmínûn˘ch induktorÛ apoptózy bylo zji‰tûno, Ïe i nûkterá cytostatika (napfi. paklita- xel) fosforylují bcl-2 protein a tím omezují jeho antiapoptotic- k˘ úãinek. Zajímavé mÛÏe b˘t zji‰tûní, Ïe kanabinoidy, pouÏí-vané sporadicky jako antiemetika, zpÛsobují in vitro apoptótu transformovan˘ch bunûk nervové tkánû, zejména bunûk malig- ního gliomu. Tento úãinek se zdá selektivní, u netransformova- Poslední oblastí o které se dnes zmíním je inhibice angioge-
246 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 6/2003
Tab. 7: RÛzné metody k potlaãení angiogeneze.
Obr. 3: MoÏnosti inhibice angiogeneze.
(1) inhibice angiogenních faktorÛ, (2) inhibice endotelové proliferace, (3) stabilizace bazální membrány- inhibice migrace endotelií.
suraminprotilátky proti VEGF (bevacizumab)protilátky proti receptoru pro VEGFinhibitory proteinkináz receptoru pro VEGF (semaxanib, SU6668,ZD4190) ABT-510 (trombospondin mimetic peptid)neovastatangiostatinendostatinrekombinantní PF4 fumagilinAGM-1470 interferony alfa a betathalidomidlinomid rového genu p53 a pfii jeho alteraci ãasté u nádorov˘ch one- Obr. 4: MoÏné uplatnûní „cílené terapie“ v komplexní protinádorové léãbû. mocnûní ztrácí svoji funkci. K omezení angiogeneze existuje CH = chirurgická léãba, RT = radioterapie, CT = chemoterapie, HT = hor- tedy nûkolik cest (obr.3). Buì (1) potlaãit angiogenní faktory, nebo podpofiit faktory antiangiogenní, (2) inhibovat endoteli-ální proliferaci, nebo (3) potlaãit syntézu enzymÛ s degradaã-ním úãinkem na bazální membránu.
K inhibici angiogenních faktorÛ lze pouÏít nûkolik zpÛsobÛ,které jsou shrnuty v tab. 7. Monoklonálními protilátkami lzepfiímo neutralizovat angiogenní VEGF, nebo jeho receptor.
Úãinnûj‰í se zdá inhibice receptorov˘ch kináz receptoru VEGF(semaxanib, SU 6668, ZD 4190). Blokádu angiogeneze pÛso-bí i pfiirození antagonisté angiogeneze jako je trombospondin,angiostatin, endostatin, nebo rekombinantní destiãkov˘ faktor4. Mezi inhibitory endoteliální proliferace patfií interferony, kte-r˘ch se s úspûchem pouÏívá k léãbû hemanangiomÛ. Extratz houby aspergilus fumigatus- fumagilin se v praxi neuplatnilpro znaãnou toxicitu. Zato jeho syntetick˘ derivát AGM 147(angiogenesis modulator) byl s úspûchem pouÏit u Kaposihosarkomu. Zajímavou látkou je thalidomid. Jeho antiangiogen- tat. Jde o nízkomolekulární slouãeniny vázající zinek, nutn˘ ní úãinky byly nepochybnû pfiíãinou malformací plodu, které k aktivaci metaloproteáz. Definitivní místo uplatnûní nov˘ch zpÛsobilo jeho podávání tûhotn˘m Ïenám. První klinické stu- léãebn˘ch postupÛ se teprve hledá, je moÏné, Ïe se uplatní ve die ukázaly pfiízniv˘ úãinek u karcinomu prostaty. PouÏívá se v‰ech fázích nádorového rÛstu, jak ukazuje obr. 4.
téÏ v léãbû hematologick˘ch malignit (u mnohoãetného mye- JestliÏe jsem v úvodu hovofiil o neoprávnûném skepticismu lomu, u MDS), kde se vyuÏívá i nûkter˘ch dal‰ích vlastností v názorech na chemoterapii musím v závûru urãitou míru skep- pfiípravku (inhibice TNF alfa). Stabilizace bazální membrány ticismu pfiipustit a to v pfiedstavû, Ïe zmínûné nové postupy najdou znesnadÀuje invazi endotelií a proto mÛÏe mít v˘znam inhibi- okamÏitû uplatnûní v klinické praxi a pfievratn˘m zpÛsobem zmû- ce enzymÛ, které tuto membránu rozru‰ují. Tyto enzymy se ní na‰e léãebné moÏnosti. Svûdãí pro to v˘sledky klinick˘ch stu- souhrnnû naz˘vají matrixmetaloproteázy (kolagenóza, matri- dií, které u nûkter˘ch ze zmínûn˘ch léãebn˘ch zpÛsobÛ nevy- lyzin, stromelyzin). Inhibici tûchto enzymÛ pÛsobí TIMPS, znûly pfiesvûdãivû, i kdyÏ experimenty naprosto jednoznaãnû z pfiirozen˘ch inhibitorÛ se zkou‰í neovastat, purifikovan˘ prokázaly vynikající protinádorovou úãinnost. Podobná zkla- extrakt ze Ïraloãích chrupavek. Aãkoliv jeho hlavním úãinkem mání se ov‰em proÏívala i pfii klinickém hodnocení nûkter˘ch je inhibice proteolytick˘ch enzymÛ (zejména MM2, MMP-9 klasick˘ch cytostatik a pfiesto se mezi nimi na‰ly látky mimo- a MMP 12) lze jej povaÏovat za multifunkãní antiangiogenní fiádnû úãinné. To mû dovoluje konãit optimisticky s nadûjí, Ïe pfiípravek, neboÈ souãasnû blokuje vazbu angiogenních fakto- z celé ‰iroké ‰kály nov˘ch léãiv se mnohé stanou v˘znamn˘m rÛ na receptory. Nev˘hodou pfiirozen˘ch inhibitorÛ je jejich pfiínosem a pfiinesou vût‰í nadûjí na úspû‰nou léãbu.
relativnû krátk˘ poloãas. Byla v‰ak pfiipavena fiada syntetic-k˘ch inhibitorÛ jako je marimastat, batimastat nebo prinomas- Podpofieno v˘zkumn˘m zámûrem MSM 111100004.
Literatura
3. Anderson KC,:Arsenic trioxide in multiple myeloma: Rationale and future 1. Adams J.: Proteasome inhibition in cancer: development of PS-341.
directions. The Cancer Jornal 2002, 8, 12-24.
4. Baldwin AS, Series introduction: The transcription factor NF-kB and 2. Amit S.,Ben-Neriah Y.: NF-kB activation in cancer. Semin.Cancer biol.
human disease. J.Clin.Invest 2001, 107, 3-6.
5. Brigette BY,Bristow RG,Kim J. et al.: Combined-modality treatment of solid tumors using raditherapy and molecular targeted agents.
22. Leonard DM: Ras farnesyltransferase: A new therapeutic target.
6. Blagosklonny M.V.: Apoptosis, proliferation, differentiation: in search of 23. Lin A, Karin M.: NF-kB in cancer: a marked target. Semin.Cancer Biol.
the order. Semin.Cancer Biol. 2003, 13, 97-105 7. Cohen GM: Caspases: the executiones of apoptosis. Biochem J. 1997, 326, 24. Lundberg AS, Weinberg RA: Control of the cell cycle and apoptosis.
8. Coultas L.,Strasset A.: The role of bcl-2 protein family in cancer.
25. Mendelsohn J,Baselga J.: Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J.Clin.Oncol. 2003, 9. Dalton WS. Cellular determinants of drug response provide new targets for cancer therapy. Curr.Opin.Oncol. 2000,12, 54+542.
26. Miller WH, Schipper HM, Lee JS et al.: Mechanisms of action of arsenic 10. Eckhardt SG, Eisenhauer E.,Parulekar WR.et al.: Developmental trioxide. Cancer Res. 2002, 62, 3893-3903.
therapeutics: Successes and failures of clinical trial designs of targeted 27. Richardson PG, Barlogie B.,Berenson J.et al.: A phase 2 study of compounds. ASCO 2002, Educational book, 209-219.
bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N.Engl.J.Med. 2003, 348, 11. Folkman J.: Angiogenesis-dependent diseases. Semin.Oncol. 2001, 28, 28. Rosen L.: Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials.
12. Garret MD,Workman P.: Discovering novel chemotherapeutic drugs for the third millenium. Eur.J.Cancer 1999,3510-3530.
29. Rowinsky EK.: Challenges of developing therapeutics that target signal 13. Gillessen S.,Groettrup M,Cerny T: The proteasome, a new target for transduction in patients with gynecologhic and other malignancies.
cancer therapy. Onkologie 2002, 25, 534-539.
J.Clin.Oncol. 2003, 21 (Suppl.15) 175-186- 14. Grossbard MI (Ed): Monoclonal antibody-based therapy of cancer. Mercel 30. Sheridan JP,Masters SA,Pitti RM et al.: Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors. Science 1997, 227, 15. Grunvald V, Hidalgo M.: The epidermal growth factor receptor: A new target for anticancer therapy. Corr.Probl.Cancer 2002, 26,109-2164.
31. Schmelzle T.,Hall M.: M-TOR, a central controler of cell growth. Cell 16. Grunwald V.,Hidalgo M.: Development of the epidermal growth factor receptor inhuibitor OSI-744. Semin.Oncol. 30, 3 (Suppl.6, 23-31.
32. Soignet SL,Frankel SROV.,Doure D. et al.: United States multicenter 17. Hajdúch M,Muichálek J, Papajík T.et al.: Monoklonální protilátky study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia.
18. Herbst RS, Kim ES: Novel therapeutic options for non-smalll cell lung 33. Stetler-Stevenson WG,Yu EA: Proteases in invasion: matrix cancer. ASCO 2003-Educational book, 654-671.
metalloproteinases. Semin.Cancer Biol. 2001, 11, 143-152.
19. Hidalgo M,Rowinsky E.: The rapamycin-sensitive pathway as a target for 34. Thomas DA,Kantarjian M.: Current role of thalidomide in cancer cancer therapy. Onxcogene 2000, 19, 6680-6686.
treatment. Curr.Opin.Oncol. 2000,12, 564-573.
20. Karp JE,Kaufmann SH,Adjei A et al.: Current status of clinical trials of 35. Wakeling AE: Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.
farnesyltransferse inhibitors. Curr.Opin.Oncol. 2001, 23, 470-476.
Curr.Opin.Pharmacol. 2002, 2, 382-387.
21. Klener P.: Angiogeneze a nádorová onemocnûní. Remedia, 2002, 12, 2-8.
informace
OZNÁMENÍ O KONÁNÍ BRNùNSK¯CH
âtvrtek a pátek 27. – 28. 5. 2004
ONKOLOGICK¯CH DNÒ V ROCE 2004
• O‰etfiovatelská péãe pfii podpÛrné léãbû• Únava, anemie, v˘Ïiva XXVIII. BRNùNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNYXVIII. KONFERENCE PRO SESTRY A LABORANTY AbstraktaObsaÏn˘ abstrakt, pln˘ text pfiedná‰ky nebo posterÛ do rozsahu Hlavní témata:
pûti stran manuskriptu (formát A4, 30 fiádkÛ, fiádkování 1,5, veli- Diagnosticko-léãebné algoritmy a protokoly kost písma 11), bude souãástí Edukaãního sborníku BOD 2004 O‰etfiovatelská péãe pfii podpÛrné léãbû jako ucelené publikace s ISBN. Graf, tabulky a ilustrace, kterébudou posílány elektronickou po‰tou na disketû nebo e-mailem, Stfieda 26. 5. 2004
je potfieba zaslat oddûlenû a uloÏit v samostatn˘ch souborech.
• Diagnostická a prediktivní onkologie Text lze zaslat na disketû nebo na e-mail: cechmanova@mou.cz, ve WORD 97, nejpozdûji do 15. bfiezna 2004.
• Kurz v uroonkologii• Stav programÛ onkoprevence v âR Pro pfiehlednost, prosíme, následující strukturu textu: • Spolupráce chirurgÛ a histopatologÛ • název práce, autorsk˘ kolektiv, pracovi‰tû• vlastní sdûlení s v˘stiÏn˘m závûrem âtvrtek 27. 5. 2004
• Diagnosticko-léãebné algoritmy a protokoly – v˘sledky,
Místo konání: Hotel VoronûÏ, KfiiÏkovského 47, Brno • Nádory v seniu: specifika onkogerontologie Pátek 28. 5. 2003
• Novinky v onkoterapii• Kurz v invazivní radiologii nádorÛ Více informací najdete na webov˘ch stránkách: www.mou.cz 248 KLINICKÁ ONKOLOGIE 16 6/2003

Source: http://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/44/933.pdf