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Untitled

Bases fisiopatológicas de la epilepsia del lóbulo temporal: estudios en humanos y animales J. Pastor a, Y.G. Uzcátegui c, B. Gal-Iglesias c,d, G.J. Ortega b,
R.G. Sola b, L. Menéndez de la Prida c
THE PATHOPHYSIOLOGICAL FOUNDATIONS OF TEMPORAL-LOBE EPILEPSY: STUDIES IN HUMANS AND ANIMALS Summary. Introduction. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most frequent form of pharmaco-resistant epilepsy in human.
Research using material from TLE patients undergoing surgery and animal models has significantly increased in the last
decade.
Development. We review recent findings obtained over the last years from electrophysiological and anatomical studies
in human and animal models of TLE. Data suggest a large heterogeneity and inter-individual variability depending on the
model and the system under study. However, a common principle that appears to underlie the epileptic condition is the
reorganization of excitation and inhibition resulting in hyperexcitability. Recent research combining
in vitro electrophysiology
together with depth recordings
in vivo and new analytical methodologies is also discussed. Conclusions. A multidisciplinary
approach using both human and animal models can help to fill gaps in our knowledge and to provide unique insights into the
pathophysiology of TLE. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73]
Key words. EEG. Intracellular recordings. Kindling. Membrane receptors. Mesial sclerosis. Microelectrodes. Temporal lobe
epilepsy.

INTRODUCCIÓN
crisis [8]. El uso de microelectrodos extracelulares ayudó a es- Los estudios electrofisiológicos sobre la epilepsia en humanos tablecer la relación entre potenciales sinápticos –de cinética mu- se iniciaron en el primer tercio del siglo pasado, con el desarro- cho más lenta que los potenciales de acción– y las ondas obser- llo de la electroencefalografía (EEG). En 1929, el psiquiatra Hans vadas en el EEG [9-11]. La utilización de registros intracelu- Berger (1873-1941), profesor en el Hospital Universitario de lares, fundamentalmente en modelos animales de hipocampo, Jena (Alemania), hizo público el hallazgo de que era posible permitió demostrar la relación entre las posdescargas en el EEG medir sobre la piel del cráneo en humanos la actividad eléctrica y los cambios en el potencial transmembrana [12-14], especial- cerebral [1]. A partir de entonces, el uso del EEG en el diagnós- mente debido a la suma de potenciales postsinápticos excitato- tico y tratamiento de la epilepsia, así como en el estudio de su rios e inhibitorios [15]. Con posterioridad se pudo comprobar fisiopatología, se extendió con rapidez. Con el uso de tubos de que la actividad intracelular, tanto durante la actividad interictal vacío en lugar de galvanómetros, Gibbs et al demostraron la pre- como durante las crisis, presentaba un elemento común consis- sencia de complejos punta-onda interictales durante las crisis de tente en una despolarización extrema y limitada en el tiempo ausencia [2], mientras que trabajos subsiguientes demostraron la conocida como ‘descarga paroxística despolarizante’ (paroxys- presencia de puntas epileptógenas en epilepsias focales [3,4]. En mal depolarization shift, PDS), característica esencial del foco la actualidad, el desarrollo de nuevas técnicas analíticas y de epileptógeno [16-19]. Estas descargas –y las correspondientes registro del EEG ha motivado un espectacular desarrollo del de- puntas del EEG– pueden generarse a partir de columnas cortica- nominado ‘EEG cuantitativo’, un aspecto altamente técnico de les en torno a los 2 mm, tanto en el córtex de gato [20] como en la neurofisiología, que presumiblemente puede arrojar luz sobre numerosos aspectos diagnósticos y fisiopatológicos de la epi- Desde estos trabajos iniciales hasta el momento actual, los lepsia y de otras patologías neurológicas y psiquiátricas [5-7].
estudios electrofisiológicos, tanto en modelos animales como La investigación en neurofisiología se ha dirigido, en gran utilizando tejido humano in vitro, han experimentado un impor- medida, hacia la comprensión de la actividad celular responsa- tante desarrollo. En este trabajo se pretende revisar algunos de ble de las manifestaciones eléctricas interictales y durante las los datos y teorías más aceptadas acerca de los mecanismos fi-siopatológicos de la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) y sus Aceptado tras revisión externa: 24.03.06. manifestaciones electrofisiológicas, tanto en modelos animales Sección de Neurofisiología Clínica. b Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario La Princesa. c Departamento de Neurobiología-Investigación.
Hospital Ramón y Cajal. d Departamento de Ciencias Morfológicas y Fisio-logía. Universidad Europea de Madrid. Madrid, España.
MODELOS ANIMALES DE EPILEPSIA
Correspondencia: Dr. Jesús Pastor Gómez. Servicio de Neurofisiología Clí- DEL LÓBULO TEMPORAL
nica. Hospital Universitario La Princesa. Diego de León, 62. E-28006 Ma- Los dos modelos más usados para estudiar la ELT en animales drid. Fax: +34 914 013 582. E-mail: jpastor.hlpr@salud.madrid.org de laboratorio son el kindling y el modelo de estado epiléptico.
Agradecimientos. Al Dr. Norberto García-Cairasco, por sus comentarios so-bre este manuscrito Aunque ambos inducen un estado epiléptico crónico, el procesode epileptogénesis difiere sustancialmente, así como diferentes Este trabajo ha contado con financiación de los siguientes proyectos: MECBFI2003-04305 (JP y LMP), Comunidad de Madrid GR/SAL/0131/2004 (LMP) y Ministerio de Sanidad FIS 04/216 (GJO). El fenómeno de kindling, descubierto por Goddard en los años sesenta [22], consiste en la estimulación repetida y perió- dica de estructuras del sistema límbico (típicamente de la amíg- haya visto que el foco se desplaza hacia la corteza piriforme en dala, la corteza o el hipocampo), que da lugar a la aparición de las ratas epilépticas [36]. La corteza perirrinal participa de di- crisis epilépticas secundariamente generalizadas. Durante una ferentes bucles de actividad recurrente con el hipocampo y la fase inicial, la estimulación eléctrica induce descargas focales corteza entorrinal, lo que facilita la iniciación de actividad con escasa manifestación clínica. Sin embargo, en sesiones con- reverberante en los circuitos de asociación y la generación de secutivas, comienzan a registrarse posdescargas en el EEG de la descargas paroxísticas [37]. Trabajos del grupo de McIntyre corteza, el hipocampo y la amígdala, alteraciones en la morfolo- han mostrado que la parte más anterior de la corteza perirrinal, gía de las puntas y manifestaciones comportamentales más en el borde con la corteza insular, es crítica para el desarrollo complejas, como automatismos orofaciales y de las patas delan- teras, y levantamiento con pérdida de equilibrio, hasta progresar Al igual que lo descrito en tejido humano, las posdescargas a crisis tonicoclónicas secundariamente generalizadas [22,23].
corticales se bloquean con antagonistas de los receptores NMDA, En este modelo, las crisis espontáneas no se desarrollan a no ser como el AP-5, lo que sugiere la importancia de la transmisión que se haya realizado un gran número de estimulaciones (mode- glutamatérgica en su generación [39]. Recientemente se ha des- lo over-kindling) [24,25]. Se reconoce el kindling como un mo- crito la supresión del efecto kindling en ratones transgénicos delo progresivo de ELT en el cual no existe necesariamente da- que sobreexpresan la subunidad NR2D del receptor NMDA ño morfológico. Este modelo se usa en la evaluación de fárma- [40], la cual dota de una menor afinidad por glutamato. Estu- cos antiepilépticos, pues se ha demostrado que los compuestos dios moleculares de la composición de estos receptores en epi- que son efectivos en el tratamiento de la ELT en el hombre, in- lepsia inducida por kindling han mostrado incrementos de la hiben las crisis inducidas por kindling [26]. subunidad NR1 en las cortezas temporal y frontal, decrementos En el modelo de estado epiléptico se utilizan diferentes agen- en la corteza piriforme [41] y ausencia de alteraciones en el tes convulsionantes (inyección sistémica o intracerebral), como hipocampo [42]. Sin embargo, en el modelo de estado epilépti- el ácido kaínico y la pilocarpina, para inducir una fase aguda de co, se ha descrito el incremento de las subunidades NR1 y NR2 estado epiléptico caracterizado por crisis tonicoclónicas de ori- en el giro dentado del hipocampo [43]. Aunque los resultados gen límbico que no ceden. Una vez superada esta fase, que debe son ambiguos en diferentes modelos de kindling y estado epi- interrumpirse farmacológicamente, los animales desarrollan un léptico, la importancia de los receptores NMDA en la epilepto- período libre de crisis –fase latente–, seguido de la emergencia génesis está más que contrastada. Es interesante que inyeccio- brusca de crisis recurrentes espontáneas –fase crónica– semanas nes focales repetidas de NMDA en la amígdala produzca un más tarde [27,28]. En contraste con el kindling, las alteraciones efecto kindling que se bloquea con la aplicación simultánea de anatómicas presentes en el hipocampo de las ratas sometidas al antagonistas como el AP7 [44]. De hecho, antagonistas no com- modelo de estado epiléptico resultan similares a las descritas en petitivos de NMDA como el MK801 han mostrado claros efec- el humano, por lo que éste constituye el modelo más aceptado tos antiepileptógenos tanto en los modelos de kindling como de de ELT. No obstante, es importante reconocer las diferencias de estado epiléptico inducido por pilocarpina [45,46]. cada modelo con el caso humano y utilizarlos de manera com- Los receptores AMPA y kainato participan de la modula- plementaria para comprender los diferentes aspectos fisiopato- ción de las posdescargas, aunque su papel en la epileptogénesis es aún objeto de estudio. Inyecciones locales de los antagonistasCNQX y GYKI52466 suprimen las crisis sólo transitoriamente Alteraciones en regiones corticales
en el modelo de kindling del hipocampo [47]. Sin embargo, el Estudios electrofisiológicos y metabólicos, utilizando mapeo de NBQX se muestra eficaz en suprimir las descargas cuando se 2-deoxiglucosa, demuestran la participación de la formación estimula la amígdala [48], lo que sugiere la participación de del hipocampo, la amígdala y las cortezas perirrinal y piriforme diferentes circuitos de iniciación y relevo según el modelo utili- en las crisis inducidas por ambos modelos de ELT [29,30]. Uti- zado. Otro aspecto importante tiene relación con la dinámica de lizando inmunohistoquímica contra Fos –una de las proteínas expresión de los diferentes receptores. En la corteza piriforme codificadas por genes de expresión temprana–, se ha visto que se ha demostrado un decremento transitorio de GluR2, subuni- los patrones de activación durante las fases iniciales se restrin- dad del receptor AMPA que lo hace impermeable a Ca2+ sólo a gen a estas estructuras, además de los núcleos de la línea media las 24 horas del inicio del kindling [49].
del tálamo y el núcleo accumbens [31]. Electrofisiológicamen- Curiosamente, el test de pares de pulsos en la corteza piri- te, las cortezas perrininal y piriforme están entre las primeras forme de ratas sometidas a kindling sugiere un incremento de la estructuras que generan posdescargas. Además, el umbral de ex- inhibición [50]. Esto podría contradecir la capacidad de estos citabilidad disminuye rápidamente con episodios sucesivos de circuitos para producir posdescargas. Sin embargo, se ha descri- crisis focales [32]. De hecho, el kindling en la corteza piriforme to que una inhibición exacerbada proporciona un mecanismo sigue un patrón rápido de establecimiento que se ha utilizado para coordinar la actividad aumentando la sincronización en circuitos glutamatérgicos aberrantes [51]. Por otro lado, estu- El estudio in vitro de rodajas de corteza perirrinal ha mos- dios inmunohistológicos han mostrado que el kindling de amíg- trado que las descargas de tipo interictal se mantienen en la dala provoca una reducción del número de neuronas gabérgicas corteza aislada, lo que sugiere que el sitio de iniciación es local en áreas discretas de la corteza piriforme [52]. Esto sugiere que [34]. Este tipo de actividad eléctrica puede registrarse en mate- las alteraciones pueden ser locales y específicas. Es posible que rial de animales controles, lo que denota que estos circuitos son el aumento de la inhibición en las cortezas perirrinal y piriforme especialmente epileptógenos. Celularmente, las neuronas de las se deba a una respuesta compensatoria a la excesiva activación capas II y III de la corteza piriforme de ratas epilépticas mues- de estas estructuras durante las fases iniciales del estableci- tran tasas de descarga mayores comparadas con controles [35].
miento del modelo. Otra posibilidad es que estas alteraciones Esto podría explicar que, en estudios de fuentes de corriente, se del control gabérgico se relacionen con la reorganización del La alteración más típica del hipocampo epiléptico es la esclerosis, caracterizada porla reinervación de los gránulos del giro denta-do por las fibras musgosas y la muerte neuro-nal en el hilus, zonas de CA3 y CA1 y las ca-pas superficiales de la corteza entorrinal (Figs.
1c y 1d) [55]. La reinervación o sprouting pa-rece no guardar relación con la epileptogéne-sis, por lo que se ha sugerido que es una con-secuencia –más que una causa– de las crisis.
En el kindling, por ejemplo, las crisis puedenllegar a generalizarse mucho antes de que sedetecte esclerosis del hipocampo [56]. Esto no parece ser exclusivo de este modelo, pues-to que en ratas tratadas con pilocarpina o kai-nato, el bloqueo de la reinervación con el in-hibidor de síntesis proteica cicloheximida no A pesar de esta evidencia, se piensa que la reinervación por las fibras musgosas constitu-ye un mecanismo de amplificación de las des-cargas. Registros in vitro han demostrado queestos circuitos aberrantes glutamatérgicos sonfuncionales y favorecen la sincronizaciónneuronal [58]. Se han detectado respuestas en descargas en el giro dentado y mayor activa- Figura 1. Estudios fisiopatológicos en modelos animales de ELT. a) Descarga registrada in vitro
ción de las dendritas de los gránulos [59]. Los en rodajas de hipocampo de ratas tratadas con litio-pilocarpina; nótese la presencia de ritmos circuitos reinervados son de naturaleza gluta- ultrarrápidos. b) Espectro de potencia de registros de campo en rodajas de hipocampo de ratas matérgica, y estudios moleculares han de- control y epilépticas (modelo litio-pilocarpina); nótense los componentes de alta frecuenciacorrespondientes a los ritmos ultrarrápidos presentes en el caso epiléptico. c) Tinción de Nissl mostrado que existen incrementos en las sub- en hipocampo de ratas tratadas con litio-pilocarpina que muestra la muerte en la región del hilus asociada con la esclerosis del hipocampo (flecha); barra de calibración: 250 µm. d) Tinción asociado al sprouting, lo que sugiere una res- de Timm en hipocampo de ratas tratadas con litio-pilocarpina que muestra la reinervación porlas fibras musgosas característica de la esclerosis del hipocampo (flecha); barra de calibración: puesta incrementada a través de estos recep- tores [60]. Igualmente, se han detectado alte-raciones en la región CA3, en particular de lasubunidad GluR2 del receptor AMPA. Puesto sistema inhibidor detectada en el hipocampo y la corteza ento- que un decremento de esta subunidad origina receptores AMPA rrinal en la fase crónica (véase el siguiente apartado).
con mayor permeabilidad al Ca2+, se ha propuesto que éste En resumen, la contribución de la neocorteza parece ser fun- constituya un importante mecanismo de epileptogénesis (hipó- damental en las fases iniciales del desarrollo de la epilepsia.
tesis GluR2) [61]. De hecho, ratones modificados genéticamen- Alteraciones del sistema glutamatérgico, unido a la gran excita- te para expresar una forma no editada de la subunidad GluR2 bilidad del circuito local en las cortezas piriforme y perirrinal, muestran crisis tempranas y alta mortalidad a las tres semanas parecen ser en gran medida responsables de la tendencia de es- tas estructuras a generar posdescargas que facilitan el recluta- Otra de las alteraciones asociadas a la reinervación por las miento del hipocampo y la corteza entorrinal en lazos de activi- fibras musgosas guarda relación con los receptores glutamatér- gicos de kainato, que desempeñan un papel fundamental en elcontrol presináptico y postsináptico de la excitabilidad. La ex- Alteraciones en el hipocampo
presión de la subunidad KA1 está incrementada de manera per- Tanto desde el punto electrofisiológico como anatomopatológi- manente en la región CA3, pero no en el giro dentado de ratas co, el hipocampo es la estructura más estudiada en la ELT. El sometidas a kindling [63]. Otros autores han demostrado un EEG de animales epilépticos muestra claros signos de actividad incremento transitorio de la subunidad KA2 [64]. Un estudio de interictal, aunque éstos se desarrollan antes en otras zonas, co- ganancia de función, en el que se transfectó el ARN para GluR6 mo las cortezas perirrinal y piriforme [53]. El mapeo funcional en rodajas de hipocampo en cultivo, mostró un incremento de visualizando consumo de 2-deoxiglucosa y expresión de c-fos la excitabilidad y mayor propensión a la generación de descar- demuestra que el hipocampo es de las últimas estructuras en ac- gas epileptiformes [65]. Curiosamente, se ha encontrado una tivarse en el kindling de la amígdala y la corteza [54]. Sin em- mayor susceptibilidad a la epilepsia en ratas que sobreexpresan bargo, la esclerosis del hipocampo, principal patología en la ELT en humanos, se reproduce en los modelos animales, y las No sólo los receptores ionotrópicos de glutamato muestran alteraciones fisiológicas son evidentes en la fase crónica (Figs.
niveles alterados de expresión en el hipocampo epiléptico. En 1a y 1b). Esto sugiere un papel importante del hipocampo en la ratas sometidas al modelo de estado epiléptico o kindling, se ha descrito una menor sensibilidad de los receptores metabotrópi- cos de los grupos II y III a los agonistas AP4, PPG y CCG [67].
un potencial postsináptico inhibitorio con componentes rápidos Como estos receptores presumiblemente actúan como autorre- y lentos mediados por los receptores GABA y GABA , respec- ceptores presinápticos, una alteración de su funcionalidad afec- tivamente [86,90-92]. En algunos trabajos se ha mostrado que ta sensiblemente la regulación de la liberación de glutamato. De cerca del 80% de las células registradas en regiones próximas a hecho, en la región CA3 se han mostrado incrementos en la li- zonas epileptógenas generan despolarizaciones intensas sin inhi- beración de glutamato dependiente de Ca2+ [68].
bición posterior, lo que sugiere una alta excitabilidad en el cir- Otra de las alteraciones más importantes en el hipocampo cuito y cierto grado de desinhibición [93,94]. Estas despolariza- epiléptico afecta a la heterogénea población de células gabérgi- ciones, que se acompañan de ráfagas de potenciales de acción, cas y, por consiguiente, a la inhibición. Se ha descrito que la están mediadas por receptores NMDA fundamentalmente [86]. desconexión glutamatérgica de interneuronas del hilus origina Aunque la fisiología estudiada en humanos reproduce muy una desinhibición del giro dentado y la región CA3 que facilita fielmente la encontrada en modelos animales, hay un aspecto en la generación de descargas [69]. Sin embargo, otros trabajos han el que no existe paralelismo, y es la presencia de potenciales in- mostrado que el decremento de la inhibición se recupera pro- hibitorios espontáneos generalizados en el tejido humano [95- gresivamente en paralelo a la reinervación por las fibras musgo- 97]. Estos potenciales están ampliamente distribuidos por la sas [70,71]. Consecuentemente, en el giro dentado se registra un corteza, pueden registrarse de forma sincrónica en regiones cla- incremento en la depresión por pares de pulsos, lo que sugiere ramente separadas y poseen una morfología similar a las puntas un aumento de la inhibición que es dependiente de la activación u ondas agudas observadas clínicamente en el EEG [98]. El de receptores NMDA [72]. En ratas tratadas con pilocarpina o estudio intracelular ha demostrado que estos eventos revierten kainato, también se registra un decremento transitorio de la en torno a –70 mV y parecen estar mediados por una conduc- inhibición que se recupera progresivamente conforme avanza el tancia de Cl– vinculada a receptores GABA [97,98]. No obs- proceso de epileptogénesis [73]. En contraste, en la región CA1, tante, es importante destacar que gran parte de estos trabajos se la inhibición por pares está disminuida, y concretamente, en el han realizado sobre la corteza temporal lateral en pacientes con modelo de kindling, se ha visto que esta disminución es progre- ELT asumiendo que se trata de una región libre de patología y siva durante el protocolo de estimulación [74,75]. Usando fuen- que, por tanto, sirve como modelo para el estudio fisiológico tes de corrientes se ha demostrado que, en el modelo de estado [78]. Sin embargo, esta presunción está muy lejos de ser verdad, epiléptico, el potencial postsináptico excitatorio registrado en como lo prueba el hecho de que más de un 75% de los pacientes radiado se incrementa por pulsos pareados, lo que sugiere un intervenidos de ELT presentan actividad interictal significativa incremento en la excitabilidad dendrítica provocado por la des- en la región lateral durante los estudios de electrocorticografía (ECoG) [88,99]. En cualquier caso, conviene destacar que unaactividad similar se ha descrito en registros in vitro del subículode pacientes intervenidos de ELT que mostraban esclerosis del ESTUDIOS EN HUMANOS
Los datos fisiopatológicos de tejido de pacientes con epilepsia El estudio de la actividad interictal en tejido humano epilép- son, por razones obvias, claramente más limitados que los obte- tico in vitro ha permitido abordar los posibles mecanismos res- nidos a partir de modelos animales. Sin embargo, en los últimos ponsables de la hiperexcitabilidad. En la mayoría de estos traba- años, gracias a la mejora técnica en determinados métodos diag- jos, no se ha registrado actividad interictal espontánea en me- nósticos y a la disposición de tejido procedente de pacientes dios normales (véase, sin embargo, Cohen et al [89]) y se han intervenidos de epilepsia, el avance ha sido espectacular [78].
utilizado diferentes agentes farmacológicos para inducirla y es-tudiar las alteraciones en los circuitos. Así, se ha podido com- Fisiopatología de la región neocortical
probar que la inhibición de los receptores GABA genera des- El estudio de las muestras de tejido obtenido a partir de pacien- cargas paroxísticas de tipo epileptógeno de morfología similar a tes intervenidos por epilepsia focal farmacorresistente tiene una la estudiada en animales [86,100,101] y en la que participan los extraordinaria importancia y ha permitido desvelar propiedades receptores NMDA de glutamato [102,103]. En cambio, en las electrofisiológicas básicas del tejido humano, tanto epileptóge- descargas inducidas por 4AP, la contribución de conductancias no como no epileptógeno. Básicamente, la electrofisiología del al bicarbonato mediadas por los receptores de GABA resulta tejido neocortical humano es similar a la estudiada en modelos fundamental [104-106]. El bloqueo de los receptores GABAA animales. En neuronas neocorticales humanas se han descrito en estas condiciones prolonga las descargas, las cuales no son conductancias de Na+, K+ y Ca2+ con características similares a eliminadas por antagonistas de receptores glutamatérgicos [107].
las estudiadas en animales [79-85]. En respuesta a la inyección Se ha sugerido que las descargas interictales en el tejido huma- intracelular de corriente, estas células responden con series de no precisan no sólo de la participación de conductancias media- potenciales de acción en dos rangos lineales diferentes [86,87], das por receptores de tipo GABA , sino de la inhibición de los presentando además adaptación. Por su parte, las interneuronas receptores presinápticos de tipo GABA , que presuntamente se registradas en las zonas que muestran actividad de tipo epilepti- localizan en interneuronas [107]. Otro fenómeno que presumi- forme in situ, exhiben una electrofisiología similar a la descrita blemente contribuye a la sincronización de extensas regiones en la corteza de rata, consistente en el disparo rápido de poten- corticales durante las espigas interictales es la elevación de la ciales de acción en respuesta a pulsos supraumbrales [88]. En el concentración extracelular de K+, que podría despolarizar inter- caso del subículo, se ha descrito además la presencia de neuro- neuronas vecinas, aumentando de este modo la extensión de la nas con capacidad de disparo en ráfagas [89]. Las células neocorticales suelen responder ortodrómicamen- Con relación a las alteraciones funcionales y estructurales te con un potencial postsináptico excitatorio, mediado de forma es importante destacar que los cambios encontrados en las zo- fundamental por receptores no NMDA de glutamato, seguido de nas corticales asociadas a la esclerosis del hipocampo en la ELT se han estudiado menos que aquellos relacionados con síndro- de control de la excitabilidad de un gran número de células pi- mes que cursan con epilepsia, como la displasia cortical [109].
No obstante, en aquellas regiones temporales que muestran ac- La electrofisiología de la región temporal mesial en la ELT tividad interictal en la ECoG intraoperatoria, se ha encontrado es similar a la observada para la región neocortical y a la hallada un decremento de interneuronas gabérgicas, fundamentalmente en modelos animales [93,125,126]. Llama la atención el hecho de las células en cesto positivas a parvoalbúmina [110]. Igual- de que, en general, las propiedades electrofisiológicas de las neu- mente, se han detectado parches en la inmunorreactividad con- ronas de las regiones epileptógenas no se modifiquen, de modo tra parvoalbúmina y calbindina, lo cual sugiere que las altera- que variables como la resistencia de entrada, el potencial de re- ciones son microanatómicas [111]. Estudios inmunocitoquími- poso o las propiedades de descarga no cambian con respecto a cos contra diferentes subunidades de los receptores glutamatér- neuronas de regiones no epileptógenas [127]. Sin embargo, se gicos han mostrado un incremento en la expresión de la subuni- han observado cambios importantes en la expresión de ARNm dad NMDAR2 en neuronas cercanas a la zona irritativa [112], para los canales catiónicos HCN activados por hiperpolarización así como alteraciones en la expresión de NMDAR1, GluR2 y y modulados por nucleótidos cíclicos en las células del giro GluR5 [113]. Asimismo, se ha informado de defectos en la efi- dentado [128], aunque este efecto no se ha estudiado electrofi- ciencia de edición de las subunidades GluR5 y GluR6 en la cor- siológicamente. Además, se ha comprobado la disminución de teza temporal de pacientes con ELT [114]. amplitud de la posthiperpolarización en aquellas regiones con También se han descrito alteraciones importantes en la ex- capacidad de generar actividad epiléptica espontánea [127].
presión génica del neocórtex temporal en la ELT. En efecto, re- Los cambios electrofisiológicos más significativos encon- cientemente, utilizando la técnica de microarrays se ha mues- trados en rodajas de hipocampo se han observado en la activi- treado la expresión de gran número de genes en tejido humano dad sináptica. De hecho, se ha podido comprobar que los gránu- [115]. Así, sobre una muestra de 14.500 genes, se ha podido de- los del giro dentado son capaces de generar potenciales sinápti- mostrar que existe una expresión diferencial de genes en distin- cos dependientes de NMDA prolongados, mientras que la con- tas áreas corticales, dependiendo de que muestren o no activi- ductancia de receptores AMPA es normal [129]. En este mismo dad epileptógena in situ [116]. En este sentido, en las regiones sentido, se ha descrito el aumento en los niveles de expresión de definidas como epileptógenas o irritativas se observó una dis- los receptores de NMDA y AMPA, que en el caso de los prime- minución en la expresión diferencial de 30 genes, mientras que ros, se correlaciona con incrementos en la expresión de las sub- pudo verse un incremento en la expresión de otros 46 genes.
unidades NR2A y NR2B, tanto en células del giro dentado co- Entre los genes cuya expresión se encuentra disminuida se ha- mo en neuronas de CA1 [130-132]. En pacientes con esclerosis llan genes de señalización, genes que codifican diversas señales se ha comprobado, también, que hay una menor expresión de la gabérgicas y genes expresados por oligodendrocitos, mientras subunidad NR2A en las áreas CA2/3. Además, similar a lo des- que en esta misma región se observó un incremento muy im- crito en animales, se ha informado de una pérdida de función de portante del gen de transferrina, cuya significación aún resulta los receptores metabotrópicos que actúan presinápticamente so- bre el control de la liberación de glutamato [133].
Con relación a la inhibición, varios trabajos han mostrado Fisiopatología de la región mesial
que el número de receptores o subunidades de tipo GABA está La lesión anatomopatológica más frecuente de la ELT es la es- reducido en el hipocampo esclerótico [134-136]. Utilizando téc- clerosis mesial, que representa hasta el 70% de las lesiones ob- nicas inmunohistoquímicas se ha informado de la sobrerregula- tenidas a partir de series quirúrgicas [109] y que, como se ha ción de la subunidad 2 del receptor de GABA en el soma y en mencionado, se caracteriza por una pérdida selectiva de neuro- las dendritas apicales, y de un marcaje reducido en las dendritas nas en las capas superficiales del córtex entorrinal, especial- basales [137]. Igualmente, se ha observado reorganización de mente en la porción medial, en el hilus del dentado y en las áre- los terminales gabérgicos de las células en candelabro en el giro as CA1 y CA3 del hipocampo [117]. Otros hallazgos, como la dentado, en la formación hipocámpica y en el subículo [119].
dispersión de los gránulos y la pérdida selectiva de células hila- En este último caso, se ha descrito la reinervación de los axones res portadoras de somatostatina y neuropéptido Y [118], tam- de las células en candelabro que forman agregados hipertrófi- bién contribuyen a la caracterización de esta entidad. Sin em- cos. No está claro aún si esto representa un caso de incremento bargo, las modificaciones histopatológicas están lejos de ser ho- de la inhibición, puesto que se ha visto que en estas células tie- mogéneas como para identificar un conjunto unívoco de lesio- nen lugar alteraciones en la expresión de los cotransportadores nes hipocampales responsables de la epilepsia [119]. En este de Cl– –NKCC1 y KCC2–, responsables de la homeostasis in- sentido, cobra fuerza la idea de que, como ha ocurrido en los es- tudios sobre animales, la esclerosis del hipocampo es una pato- Además de posibles efectos en la inervación excitatoria so- logía secundaria al proceso epileptógeno.
bre interneuronas gabérgicas, se ha observado que la funcionali- Además de la pérdida neuronal, son dos los aspectos anato- dad de éstas permanece alterada, presentando una recuperación mopatológicos más relevantes de la esclerosis en humanos. Por más lenta ante trenes de alta frecuencia que el hipocampo nor- un lado, se observa una intensa proliferación de axones abe- mal [139]. Registros electrofisiológicos en rodajas de hipocam- rrantes desde los gránulos [120-122], similar a lo previamente po in vitro han demostrado que la región del subículo, con una descrito en modelos animales. Consistente con esta reinerva- amplia variabilidad topográfica, genera eventos sincrónicos es- ción se ha encontrado un incremento significativo de la den- pontáneos mediados por los receptores de tipo GABA [89] y sidad de espinas dendríticas en las células del giro dentado de morfología similar a las descargas interictales. Durante estos [123]. Por otro lado, existe una pérdida selectiva de células potenciales de campo, aumenta el disparo de potenciales de ac- candelabro en la región de transición entre CA1 y el subículo, ción en interneuronas, mientras que en las células piramidales que constituyen interneuronas inhibitorias con gran capacidad se detectan tanto eventos hiperpolarizantes como despolarizan- tes. El efecto despolarizante parece de-berse a un aumento anómalo de la con- centración intracelular de Cl–, presumi-blemente debido a alteraciones de los co- transportadores KCC2 y NKCC1, querevertiría la dirección de la corrienteinducida por la apertura de los canales sión disminuida del cotransportador KCC2es una consecuencia de la desaferentiza- ción de CA1 observada en la ELT [140,141], aunque también hay resultados si-milares en tejido no esclerótico [127]. ciones en la región mesial, cuya interpre-tación es aún incierta y se encuentran eninvestigación. Es el caso del incrementoen la expresión de los receptores Y2 y ladisminución de los receptores Y1 –am-bos del neuropéptido Y– en el hipocam-po de pacientes con ELT [142]. Como elneuropéptido Y regula la actividad de in-terneuronas y el flujo sináptico de Ca2+[143], las alteraciones descritas previa-mente podrían tener repercusión sobre laexcitabilidad del hipocampo. Otro inte- resante mecanismo que se está estudian-do activamente es la participación de lasuniones eléctricas en el control de la ex-citabilidad. Se ha observado una eleva-ción de ARNm de conexina 43 en tejidoepiléptico [144,145], lo que indicaría queun incremento de la presencia de estaproteína podría modificar las propieda-des de sincronización del tejido.
Figura 2. Estudios fisiopatológicos en pacientes con ELT. a) Tipos de distribución de la actividad in-
ESTUDIOS INVASIVOS
terictal en ELT registrada mediante electrodos de foramen oval: a1) Distribución de frecuencia muy EN PACIENTES CON ELT:
dispersa de las fuentes de voltaje por gran parte de la región mesial en un paciente con ELT; a2) Dis-tribución de frecuencia localizada de otro paciente, en la que las fuentes de voltaje se localizaron PERSPECTIVAS DE FUTURO
con menos de 1 cm de dispersión. b) Registros extracelulares realizados in situ sobre la corteza tem- La necesidad de realizar estudios invasi- poral lateral de un paciente durante la cirugía: b1) Respuesta neuronal durante la aplicación intra-venosa de etomidato (0,1 mg/kg); b2) Detalle de uno de los potenciales de acción registrados en b1.
vos al objeto de identificar el foco epi- c) Características fisiopatológicas de las regiones temporal lateral y mesial registradas durante la ECoG y analizadas mediante técnicas no lineales: c1) Se muestra la matriz de correlación de la acti- tidad de información sobre la fisiopato- vidad registrada en mantas de 20 canales EEG colocadas en la corteza temporal y tiras de entre 4 y8 canales colocadas en la cara mesial; c2) Se muestra la representación en la corteza temporal logía de la epilepsia. Estudios con elec- (manta) y mesial (tira) de la dinámica de correlación y sincronización de fase.
trodos profundos han mostrado una ma-yor resolución para detectar las zonas deorigen de la actividad interictal e ictal en la ELT, localizándose bar que existen pacientes en los que la actividad interictal está generalmente en las zonas de la región hipocampal y parahipo- ampliamente distribuida por la región mesial, mientras que en campal [146,147]. La utilización de estas técnicas permite, por otros está mucho más limitada (Figs. 2a1 y 2a2). Este mismo tanto, acceder electrofisiológicamente a las zonas de generación tipo de abordaje nos ha permitido estudiar la relación entre la de la actividad paroxística, lo que resulta de gran utilidad para región irritativa (responsable de las manifestaciones intericta- abordar diferentes aspectos de los mecanismos básicos in situ.
les) y la región de comienzo ictal, además de conocer la rela- Por ello, no podíamos terminar sin efectuar un breve repaso de ción entre la atrofia y la esclerosis observada en la resonancia las posibilidades presentes y futuras de este tipo de estudios.
magnética y la topografía de la actividad bioeléctrica.
El estudio con electrodos de foramen oval (EFO) en pacien- Otra técnica de gran importancia es la utilización de microe- tes con ELT se introdujo como una alternativa semiinvasiva pa- lectrodos profundos para el estudio de células in situ. Emplean- ra caracterizar prequirúrgicamente la fisiopatología de la región do ramilletes de microelectrodos de unos 50 μm de diámetro es mesial [148-150]. Recientemente, hemos aplicado la aproxima- posible registrar la actividad aislada de neuronas próximas y ción monopolar al estudio de la actividad interictal e ictal regis- relacionarla con el EEG local (Figs. 2b1 y 2b2) [152,153]. La trada con EFO [151]. Esta cuantificación nos permitió compro- utilización de nuevos sistemas de amplificación con multicana- les y el desarrollo de herramientas computacionales de análisis nar importantes pistas sobre la dinámica de la actividad inter- ha permitido ampliar el estudio a toda la banda de frecuencias, ictal y el estudio de la anticipación de crisis [163,164]. Una tradicionalmente limitado en el EEG [154]. De este modo se ha aproximación es el estudio de las señales registradas mediante podido mostrar que las neuronas de la región epileptógena tie- ECoG intraoperatoria en la ELT. Este abordaje permite perfilar nen una mayor frecuencia de descarga y mayor propensión a la las zonas en la corteza temporal lateral que generan actividad agrupación de su actividad en forma de ráfagas [155], y se ca- sincronizada y caracterizar su dinámica espaciotemporal (Figs.
racterizan por la presencia de descargas sincrónicas de muy alta 2c1 y 2c2). Actualmente existe cada vez más consenso en que la frecuencia (200-500 Hz), denominadas ritmos ultrarrápidos o aplicación de métodos de análisis no lineales proporciona mu- fast ripples [147]. Algunos autores consideran que los ritmos cha más información sobre los diferentes procesos básicos res- ultrarrápidos constituyen potenciales inhibidores sincronizados ponsables de las crisis y su utilidad diagnóstica se ha sugerido sobre los somas de las neuronas principales [156], aunque otros piensan que estas oscilaciones estarían originadas por reverbe-raciones a través de uniones eléctricas [157].
La utilización de electrodos profundos para estudiar poten- CONCLUSIONES
ciales de campo in situ en pacientes con ELT ha permitido tam- En resumen, los estudios sobre la fisiopatología de la ELT en bién analizar la plasticidad sináptica a corto plazo en regiones animales y humanos sugieren una gran heterogeneidad en las escleróticas. Estos trabajos han mostrado que la depresión de alteraciones responsables de la hiperexcitabilidad. Aunque pulsos pareados está incrementada en la vía perforante y dismi- resulta difícil correlacionar cambios específicos, existe una base nuida en las vías de asociación intrínsecas del hipocampo escle- común expresada en forma de remodelación de la excitación y rótico [158]. Esta inhibición excesiva en la principal vía de la inhibición que deriva en hiperexcitabilidad y sustenta la ge- entrada al hipocampo se ha interpretado más como un mecanis- neración de descargas paroxísticas. En cualquier caso, es im- mo de protección que como un proceso desencadenante de la portante no perder de vista que una crisis epiléptica es el re- patología, en tanto que la disminución de la inhibición en las sultado clínico de una descarga brusca –anormal por su intensi- vías de asociación podría contribuir al aumento de sincroniza- dad e hipersincronía– de un conjunto de neuronas del cerebro, y ción responsable de la actividad epileptógena. En este mismo por lo tanto, cualquier alteración que favorezca la hipersincroni- sentido, se ha observado que la potenciación a largo plazo está zación y la excitabilidad es susceptible de originar descargas disminuida en estos pacientes, lo que podría explicar los pobres resultados en determinadas tareas neuropsicológicas que requie- Es mucho lo que se sabe sobre diversos aspectos fisiopato- ren la participación de la memoria [159].
lógicos de la ELT, tanto en modelos animales como en huma- Para finalizar, mencionar muy brevemente una última apro- nos; sin embargo, es tanto o más lo que todavía se desconoce ximación al estudio de la fisiopatología de la epilepsia, como es acerca de las causas desencadenantes, los procesos fisiopatoló- el desarrollo y la aplicación de herramientas matemáticas de gicos reales que explican la génesis de las crisis, su clínica y análisis no lineal a diferentes tipos de registros electrofisiológi- evolución. Todas estas cuestiones se relacionan íntimamente cos. A lo largo de estos años se han aplicado diferentes medidas con los mecanismos fisiopatológicos y, por ello, un conoci- no lineales que permiten la caracterización de las propiedades miento lo más completo posible de éstos puede ser de gran im- dinámicas de las series de tiempo, como los exponentes de Lya- portancia no sólo desde el punto de vista neurocientífico, sino punov [160], la dimensión de correlación [161] y las medidas especialmente desde el punto de vista médico, permitiendo ofre- de interdependencia [162], por citar sólo algunas. La aplicación cer nuevas opciones terapéuticas a los pacientes aquejados por a registros preoperatorios e intraoperatorios parece proporcio- 1. Berger H. Uber das Electrenkephalogram des Menschen [On the EEG 11. Purpura DP. Nature of electrical potentials and synaptic organizations in humans]. Arch Psychiatr Nervenkr 1929; 87: 527-570.
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BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA EPILEPSIA DEL LÓBULO BASES FISIOPATOLÓGICAS DA EPILEPSIA DO LOBO TEMPORAL: ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES TEMPORAL: ESTUDOS EM HUMANOS E EM ANIMAIS Resumen. Introducción. La epilepsia del lóbulo temporal (ELT) es
Resumo. Introdução. A epilepsia do lobo temporal (ELT) é o tipo
el tipo más frecuente de epilepsia farmacorresistente en humanos. mais frequente de epilepsia farmacorresistente em humanos. O tra- El tratamiento quirúrgico de estos pacientes permite estudios de gran tamento cirúrgico destes doentes permite estudos de grande impor- importancia para conocer los mecanismos fisiopatológicos sub- tância para conhecer os mecanismos fisiopatológicos subjacentes. yacentes. Desarrollo. Se revisan algunos de los datos y teorías más Desenvolvimento. Revêem-se alguns dos dados e teorias mais re- recientes sobre la fisiopatología de la ELT, tanto en modelos anima- centes sobre a fisiopatologia da ELT, tanto em modelos animais co- les como en humanos. Aunque existen similitudes electrofisiológi- mo em humanos. Embora existam semelhanças electrofisiológicas, cas, no hay una relación perfecta entre los datos hallados en mode- não existe uma relação perfeita entre os dados achados em modelos los animales y en humanos, lo que dificulta la extrapolación de los animais e em humanos, o que dificulta a extrapolação dos resulta- resultados. No obstante, ambos tipos de estudios sugieren una con- dos. No entanto, ambos os tipos de estudos sugerem uma considerá- siderable heterogeneidad en las alteraciones responsables de la epi- vel heterogeneidade nas alterações responsáveis da epilepsia, em- lepsia, si bien se acepta comúnmente que existe una remodelación bora seja comummente aceite que existe uma remodelação da exci- de la excitación glutamatérgica y la inhibición gabérgica que deriva tação glutamatérgica e a inibição gabaérgica que resulta em hiper- en hiperexcitabilidad. El papel de la esclerosis mesial como proceso excitabilidade. O papel da esclerose mesial como processo originá- originario de la ELT está cada vez más discutido. El desarrollo de rio da ELT é cada vez mais discutido. O desenvolvimento de estudos estudios electrofisiológicos in vitro y la aplicación de técnicas con electrofisiológicos in vitro e a aplicação de técnicas com maior po- mayor poder de resolución, como los registros con microelectrodos der de resolução, como os registos com microeléctrodos ou novas o nuevas herramientas matemáticas, pueden aportar importantes ferramentas matemáticas, podem fornecer dados importantes ao datos al conocimiento fisiopatológico de este síndrome. Conclusio- conhecimento fisiopatológico desta síndroma. Conclusões. O estu- nes. El estudio multidisciplinar de la fisiopatología de la ELT en la do multidisciplinar da fisiopatologia da ELT na última década per- última década ha permitido aumentar el conocimiento sobre los pro- mitiu aumentar o conhecimento sobre os processos que subjazem à cesos que subyacen a la génesis de las crisis, su clínica y evolución. génese das crises, à sua clínica e evolução. Este conhecimento é de Este conocimiento es de gran importancia porque abre nuevas op- grande importância porque abre novas opções terapêuticas para a ciones terapéuticas de la ELT. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73] ELT. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73] Palabras clave. EEG. Epilepsia del lóbulo temporal. Esclerosis me-
Palavras chave. EEG. Epilepsia do lobo temporal. Esclerose me-
sial. Kindling. Microelectrodos. Receptores de membrana. Regis- sial. Kindling. Microeléctrodos. Receptores da membrana. Regis-

Source: http://www.hippo-circuitlab.es/docs/2006142_Pastor.pdf

Italian-greek-turkish expert meeting_scientific program

Italian-Greek-Turkish Expert Meeting: Perspectives on Controlled Ovarian Stimulation Rome (Italy) 2-3 December, 2011 General Information VENUE: Roma Eventi Fontana di Trevi P.zza della Pilotta, 4 - 00187 Roma Tel: +39 06 6701 5176 Fax: +39 06 6701 5178 www.roma-eventi.com LANGUAGE: The official language of the meeting will be English. Scientific Committee

tmd.ac.jp

Research Article Ulaanbaatar, Mongolia Rie Nakajima1, Takehito Takano2, Vaanchig Urnaa2, Nyambayar Khaliun1 Keiko Nakamura1 1International Health and Medicine, Graduate School of Tokyo Medical and Dental University, 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku Tokyo, Japan2Health Promotion, Graduate School of Tokyo Medical and Dental University, 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku Tokyo, Japan Address for Correspondenc

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