NOTE DE SYNTHESE PALUDISME ET ANTIPALUDEENS 1. LE PALUDISME
Le paludisme est une maladie protozoaire transmise par un moustique appelé « anophèle ». Lamaladie est causée par un petit protozoaire du genre Plasmodium qui infecte alternativementles hôtes humains et les insectes. Probablement d’origine africaine, la maladie aurait suivi lesmigrations humaines vers les côtes de la Méditerranée, jusqu’en Inde et en Asie du Sud-Est. Dans le passé, le paludisme était très fréquent dans les marais Pontins autour de Rome et sonnom a été tiré de l’italien « mal-aria » ou « mauvais air ». Il était également connu sous lenom de fièvre romaine. Situation actuelle dans le monde
On compte chaque année au moins 300 millions de cas aigus de paludisme dans le monde, et plus d’un (1) million de décès. Environ 90% de ces décès surviennent en Afrique, principalement chez les jeunes enfants. Le paludisme est la principale cause de mortalité chez les moins de cinq (5) ans en Afrique (20% des décès sont liés au paludisme) et il représente 10% de la charge totale de la morbidité du continent. Il est responsable de 40% des dépenses de santé publique, et de 30 à 50% des consultations externes dans les Zones à forte transmission. Population Vulnérable
Avant toute chose il faut savoir que l’immunité est longue à acquérir. Elle est relative ettransitoire et de ce fait fragile et partielle. Les adultes et les sujets âgés seront relativementplus protégés. Les personnes les plus vulnérables sont :
1. Les femmes enceintes
La femme enceinte est particulièrement vulnérable, en particulier chez les « primogravides »et au cours de la deuxième moitié de la grossesse. En affaiblissant son immunité, la grossesserend la femme plus sensible à l’infection paludique et accroît le risque de maladie, d’anémiesévère et de décès. Pour l’enfant à naître, le paludisme maternel augmente le risque d’avortement, demortinatalité, de naissance prématurée et d’insuffisance pondérale, qui est une des principalescauses de mortalité chez l’enfant.
2. Les enfants
Pendant la première année de leur vie, ils sont très exposés parce que leur immunité n’est pastrès développée. Les nourrissons ne sont en effet protégés que durant un (1) à deux (2) moispar l’immunité passive de la mère. On estime en Afrique que chaque année, 30 millions de femmes enceintes vivent dans desrégions d’endémie, et que 200 000 nourrissons meurent des suites du paludisme maternel etplus particulièrement lors de la première grossesse.
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Rappel de la Maladie
C’est une parasitose aigue ou chronique due à un protozoaire du genre Plasmodium dont quatre espèces sontpathogènes pour l’homme :
La transmission des parasites se fait exclusivement par le moustique Anophèle femelle, et secaractérise par l’invasion et la destruction cyclique des hématies par ces parasites. La périoded’incubation est variable : elle est de 9 à 15 jours pour le Plasmodium Falciparum et de 18 à40 jours pour le Plasmodium Malariae.
On ne doit pas non plus négliger l’éventualité d’un paludisme transfusionnel ou transmis par une aiguille souillée. LES DIAGNOSTICS Diagnostic Clinique
Le tableau de l’accès palustre simple à Plasmodium falciparum est très variable et reproduitcelui de nombreuses autres maladies (grippe, hépatite, typhoïde, méningite, gastro-entériteetc.). Le malade se plaint fréquemment de fièvre, de maux de tête, de douleurs diverses(raideur de la nuque quelques fois), de douleurs abdominales et de diarrhées. Le jeune enfantpeut être irritable, peut refuser de s’alimenter et vomir. La fièvre est fréquente, mais elle peut être absente. Elle est tout d’abord continue plutôt quetierce (pics de fièvre un jour sur deux) et elle peut ou non s’accompagner de frissons. Non traitée, la maladie et tout spécialement si elle est due au Plasmodium falciparum peutévoluer vers un paludisme grave, parfois mortel. Diagnostic Biologique
Un diagnostic adéquat est capital pour assurer l’efficacité du traitement antipaludique. Dans laplupart des régions d’Afrique, la pose du diagnostic du paludisme sur la seule base de lasymptomatologie telle que décrite précédemment est une pratique courante. Or, le diagnosticclinique du paludisme est très imprécis, étant donné que les symptômes sont non spécifiqueset peuvent être la manifestation d’autres maladies infectieuses fébriles. On estime que 50%des Africains traités aux antipaludéens parce que présentant une fièvre pourraient en réalité nepas être infectés par le parasite du paludisme d’où l’augmentation inutile des coûtsthérapeutiques et le développement de la pharmaco-résistance.
Le diagnostic précis du paludisme doit être fondé sur des tests biologiques. Le diagnosticbiologique peut s’effectuer par examen au microscope (goutte épaisse et frottis sanguin) ou aumoyen de tests rapides.
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Examens Microscopiques
Ceux sont des techniques très simples, rapides et peu coûteuses. L’examen se fait à partir d’unprélèvement d’une goutte de sang au bout du doigt sur une lame porte objet qui permet,après coloration, l’identification précise du parasite Plasmodium. Dans l’idéal, le sang devraêtre pris quand la température du patient est à la hausse.
! L’examen de la goutte épaisse doit constituer la première étape étant donné qu’elle
présente l’avantage de concentrer 20 fois plus de parasites qu’un frottis mince. LaGoutte épaisse est 20 fois plus sensible que le frottis mince.
! Si la présence de parasites est détectée, l’espèce devra alors être identifiée par
Les Tests diagnostiques rapides ou "bandelettes réactives"
Ces tests sont basés sur la recherche des antigènes dans le sang. Il s’agit de testsimmunochromatographiques du sang complet. Ils sont simples à interpréter et facilesd’utilisation et le résultat est lisible au bout de quelques minutes. Quoique coûteux (entre 0,5et 1US$), ils peuvent faciliter le diagnostic du paludisme dans les régions où les équipementsde laboratoires sont inexistants.
Cependant, ces méthodes doivent être considérées comme des tests d’appoint pouvant
s’ajouter à la méthode longuement établie de l’examen de goutte épaisse et du frottis sanguinqui est toujours considérée comme la référence par l’OMS et non le substitut
3. LES ANTIPALUDEENS ET LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE La Chloroquine et la Sulfadoxine-Pyriméthamine
Dans les années 50, le premier antipaludique faisait son apparition, Efficace, rapide et
bon marché, la chloroquine a été considérée comme un médicament miracle et allié puissantpour l’éradication de la maladie. Mais son usage incontrôlé et banalisé, a contribué àl’émergence et à la propagation rapides d’une résistance parasitaire à la chloroquine. En réponse à ce problème, un autre médicament, la Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP ouFansidar) a été introduit à grande échelle dans les années 70 en Asie du Sud-Est et au débutdes années 90 en Afrique. Dans un premier temps, la SP s’est révélée extrêmement utile: elleest administrée en une seule dose et ne provoque que très rarement des effets secondaires. Mais l’optimisme a été de courte durée car en l’espace de cinq (05) ans seulement unerésistance à la SP s’est développée dans une grande partie de l’Asie du Sud-Est, et elletouche l’Afrique où elle se propage rapidement.
Aujourd’hui, dans de nombreux pays africains, le niveau de résistance à la chloroquine et à laSP est si élevé, que ces deux (02) sont devenus pratiquement inutiles. Cette résistance est due à l’utilisation irrationnelle des molécules ainsi qu’à la mauvaisequalité des antipaludiques disponibles sur le marché. C’est ainsi qu’une étude pilote pourévaluer la qualité de la chloroquine et de la Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP)), a été
1 Malaria Rapid Diagnostic Tests http://www.wpro.who.int/rdt/
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organisée par l’Organisation Mondiale de la Santé dans huit (08) pays africains : Gabon,Ghana, Kenya, Soudan, Mozambique, Mali, Tanzanie et Zimbabwe
Dans chacun de ces pays, des échantillons de chloroquine en comprimés et en sirop et deSulfadoxine-Pyriméthamine (SP) ont été recueillis à tous les niveaux de la chaîne dedistribution (secteur public, secteur privé, et marché illicite). Les échantillons ont étéanalysés au Centre d’Assurance Qualité des médicaments en Afrique du Sud. Selon les résultats du laboratoire portant sur l’ensemble des échantillons, la substance activeétait sous dosée dans une proportion allant de 20% à 67% dans les comprimés dechloroquine, de 5% à 38% dans les comprimés de (SP). Les défauts de dissolution descomprimés allaient de 5% à 29% pour la chloroquine, et de 75% à 100% pour le (SP). La proportion des défauts constatés présentait de grands écarts entre les pays. La relationentre la qualité des produits et le niveau de la chaîne de distribution était peu significative. De même, il n’y avait guère de différence entre les produits importés et ceux fabriquéslocalement.
Les dérivés de l’Artémisinine et les Associations à base d’artémisinine
L’artémisinine et ses dérivés sont extraits d’une variété d’armoise (ou artémise) Artémesiaannua ou ghinghaosu. Les vertus médicinales d’une infusion de ghinghaosu furentdécouvertes depuis plus de 2000 ans par les chinois pour baisser la fièvre et soulager d’autressymptômes associés au paludisme.
Aujourd’hui, il existe un consensus en faveur des associations à base d’artémisinine, dont les dérivés (artémether et artésunate) ont été inscrits sur la Liste 2003 des Médicaments Essentiels de l’OMS. Cette dernière a publié le 25 Avril 2002 un communiqué de presse pour engager les pays à adopter de nouveaux antipaludiques non résistants : les associations thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT). L’OMS recommande que les pays entame cette transition dès que les niveaux de résistance dépassent 15% et que le changement soit opéré avant que la résistance n’atteigne 25%.
L’OMS encourage également de privilégier davantage la prévention du paludisme, et de recourir à des mesures économiques avérées comme les moustiquaires imprégnées d’insecticide.
La combinaison de 02 antipaludiques part du principe selon lequel la probabilité d’apparitionsimultanée d’une résistance à deux agents chimiothérapeutiques dont les mécanismesd’action sont différents est extrêmement faible. L’artémisinine, ou ses dérivés, entraîne une disparition de la fièvre et de la parasitémie plusrapidement que tout autre antipaludique connu (chez 90% des malades la parasitémiedisparaît dans les 48 heures), et ne provoque que peu d’effets secondaires. Cependant, lesdérivés d’artémisinine ne devraient jamais être pris en monothérapie mais toujours enassociation avec un autre médicament. ARGUMENT ?: « afin de préserver ce nouveauarsenal thérapeutique de l’apparition de résistances consécutives au contact entre lessouches parasitaires et les dérivés de l’artémisinine en monothérapie » .
Les associations à base d’artémisinine présentent plusieurs avantages : elles entraînent uneguérison clinique et parasitologique rapide; elles n’ont induit à ce jour aucune résistanceparasitaire connue; et elles sont généralement bien tolérées. 2 The quality of antimalarials. A study in selected African Countries OMS 2003 / ReMed n° 29.
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Cependant, compte tenu des effets observés chez les rongeurs et des données très limitéesobtenues chez l’homme, il n’est pas recommandé d’administrer des dérivés de l’artémisinineau cours du premier trimestre de la grossesse.
Eu égard aux données dont on dispose actuellement sur l’efficacité et l’innocuité desantipaludiques les options thérapeutiques préconisées, sont les suivantes.
!Artéméther plus Luméfantrine (Coartem®, Riamet®, Novartis)
Il s’agit d’une association fixe d’artéméther et de lumééfantrine, à l’instar des autres antipaludiques comme la Quinine, la Méfloquine et l’Halofantrine appartenant à la famille de des aryles-alcools aminés. L’association « Artéméther plus Luméfantrine » a fait l’objet d’au moins 16 essais cliniques portant sur plus de 3000 patients, y compris des enfants de moins de cinq (05) ans, en Europe, en Asie du Sud-Est et en Afrique. Cette association s’est révélée tout aussi efficace et mieux tolérée que l’association « Artésunate plus Méfloquine » pour le traitement des infections à Plasmodium falciparumpolypharmacorésistant lorsqu’elle est administrée à raison de six (06) doses pendant trois (03) jours. Pour l’instant, aucune réaction indésirable grave n’a été enregistrée et les études effectuées n’ont relevées aucun indice de cardiotoxicités recommandée chez la femme enceinte ou les femmes allaitantes, étant donné que son innocuité n’a pas été établie dans ces circonstances.
Il y a lieu de signaler que le laboratoire suisse Novartis et l’ OMS ont signé un accord de partenariat dans le cadre de l’initiative mondiale « Faire reculer le paludisme ». Au terme de cette collaboration, Novartis cède à l’OMS à prix coûtant des packs spécialement conçus de Coartem : 10 cents le comprimé, soit moins de 2,50 $ le traitement complet pour adulte et sensiblement moins pour les enfants. Conformément à cet accord l’OMS désignera un groupe d’experts qui examinera les demandes de Coartem et distribuera le médicament par le biais des gouvernements des pays d’endémie et des ONG.
!Artésunate plus Amodiaquine
L’efficacité et l’innocuité de l’association Artésunate plus Amodiaquine ont été évaluées dansle cadre de trois essais cliniques randomisés en double aveugle, avec groupe placebo ;effectués au Gabon, au Kenya, et au Sénégal. L’association a été efficace et bien tolérée. Onconstate que sur les sites expérimentaux, l’efficacité coïncidait avec le faible niveau derésistance à l’Amodiaquine en ces lieux. Le taux de guérison parasitologique à 14 jours étaitde 90%.
L’Association artésunate plus Amodiaquine se révèle être une option valable, notammentdans les zones ou l’efficacité de la chloroquine est déjà compromise. Toutefois, il faudrait
3 La seule association fixe disponible est le Coartem, inscrite sur la liste des MédicamentsEssentiels de l’OMS depuis Avril 2002.
4 Tamariya P. In vitro sensitivity of P. falciparum and clinical response to luméfantrine(benflumetol) and artemether. British Journal of Clinical pharmacology, 2000, 49 (5): 437-444.
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continuer à suivre l’évolution de la résistance à l’amodiaquine et surveiller l’impact de larésistance à cette molécule sur l’efficacité de l’association
!Artesunate plus Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP)
L’efficacité et l’innocuité de l’association « Artésunate plus SP » ont été évaluées dans lecadre de trois (03) essais cliniques randomisés , en double aveugle , avec groupe de placebo,effectués en Gambie, au Kenya et en Ouganda. Cette association a été bien tolérée et, commedans le cas de l’association avec l’Amodiaquine, l’efficacité thérapeutique dépendait dudegré de résistance à la SP existant avant l’essai. Ces études ont permis d’évaluer l’efficacitéde la SP associée à l’Artésunate selon deux schémas posologiques différents : Traitement parl’Artesunate en une seule journée ou sur 03 jours. Le schéma thérapeutique de trois (03) jourss’est révélé plus efficace que celui d’une journée. L’augmentation du niveau de résistance àla SP a limité l’emploi de cette association, particulièrement dans les régions orientales del’Afrique. Toutefois, elle peut toujours être considérée comme une option valable danscertains pays de l’Afrique de l’Ouest et dans d’autres régions où l’efficacité de la SP n’estpas encore compromise par la résistance des parasites
4. PALUDISME et GROSSESSE
Dans les programmes de lutte contre le paludisme, une attention particulière sera portée auxfemmes enceintes (et aux enfants) du fait de leur vulnérabilité. L’OMS recommande une approche en 03 volets pour la prévention et la prise en charge dupaludisme pendant la grossesse.
• Moustiquaires imprégnées d’insecticide
• Traitement Préventif Intermittent (TPI)
• Prise en charge efficace des accès palustres
Moustiquaires imprégnées d’insecticides
Faire dormir les femmes enceintes et les nouveaux nés sous des moustiquaires imprégnéesd’insecticides permet de réduire à la fois le nombre de cas de paludisme et le taux demortalité chez les femmes enceintes et leurs enfants. Une étude portant sur une zone de forte transmission au Kenya a établi que les femmes quidorment chaque nuit sous une moustiquaire imprégnée d’insecticide pendant les 04 premièresgrossesses ont 4 fois moins d’enfants prématurés ou d’enfant ayant un faible poids à lanaissance
5 Les Combinaisons Thérapeutiques Antipaludiques. Rapport d’une consultation techniquede l’OMS : WHO/CDS/RBM/2001.35.
6 Von Seidlein L. Efficacy of artésunate plus pyrimethamine-sulfadoxine for uncomplicatedmalaria in Gambia children : a double blind , randomised, controlled trial, Lancet 2000,355 : 352-357.
7 Approches au paludisme et à la grossesse :Fiche d’information préparée pour le réseau dupaludisme et grossesse par le projet SARA.
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Des moustiquaires imprégnées doivent être remises aux femmes enceintes dès le début deleur grossesse lors de la première consultation prénatale (CPN), et leur utilisation doit êtreencouragée tout au long de la grossesse et pendant la période post-partum. Traitement Préventif Intermittent (TPI)
Ce traitement permet de réduire nettement les conséquences négatives du paludisme pendantla grossesse. Il consiste à administrer à toutes les femmes enceintes au moins deux (02) dosesde traitement préventif avec un antipaludique efficace lors des consultations prénatales(CPN). Le protocole est sûr et efficace : deux (02) doses de Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP)données à toutes les femmes enceintes même sans symptômes représentent la nouvellestratégie la plus prometteuse à ce jour dans les régions à transmission élevée du paludisme. Il est aussi recommandé de donner un supplément quotidien de fer et d’acide folique à fin decombattre l’anémie. Prise en charge efficace des accès palustres
Pour le traitement des femmes enceintes souffrant d’infections paludéennes, l’on recommande la SP notamment parce que ce médicament peut contre carrer les effets négatifs du paludisme chez les femmes enceintes et leur bébé. La Quinine est un traitement efficace connu depuis longtemps chez les femmes souffrant de paludisme pendant la grossesse. Il existe toutefois des difficultés d’observance thérapeutique de la forme orale (3 prises par jour) et le coût du traitement représente également un inconvénient. 5. PROBLEMES DE MISE EN ŒUVRE DES STRATEGIES DE LUTTE CONTRE LE PALUDISME
Dans de nombreux pays, la lutte antipaludique s’appuie sur un programme national quiélabore des directives de traitement (protocoles ou schémas thérapeutiques). Les critères dechoix des molécules utilisées doivent prendre en compte :
- le niveau de résistance,- les pays à adopter de nouveaux antipaludiques,- le coût du traitement,- la disponibilité des molécules.
Notez qu’il faut du temps pour modifier une politique pharmaceutique et introduire deschangements il faut du temps pour. En effet, il faut trouver de nouvelles sources de produitset de financement, former du personnel et mettre en place des canaux de distribution. C’estpour cela que la démarche à adopter lors de l’introduction des ACT et des tests diagnostiquesrapides doit tenir compte des capacités des services de santé à s’approprier ces nouveauxschémas thérapeutiques. De plus, la démarche ne peut être réalisée qu’avec l’aide d’unsoutien financier international important et à long terme. Ceci explique la réticence de certaines autorités sanitaires à introduire ces traitements dansleur protocole tant qu’ils n’ont pas de garanties quant à l’accessibilité financière etgéographique des ACT et des bandelettes réactives. En effet, deux problèmes majeursfreinent la mise en œuvre des programmes de lutte contre le paludisme : le prix des produitset leur disponibilité effective. Aussi, tant que des mesures efficaces ne sont pas prises pourgarantir une production en quantité suffisante de produits vendus à un prix accessible pourtous les malades, l’empressement dans l’introduction des nouveaux traitements par la
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coopération internationale risque de se résumer à la distribution d’un traitement efficace issusde technologie avancée, mais trop cher. Le Problème Financier
Le coût des associations à base d’artémisinine est actuellement beaucoup plus élevé que celuides médicaments précédemment utilisés : le coût du traitement d’un adulte à la chloroquineou à la SP varie entre 0,10 et 0,15 US$ alors qu’un traitement à base d’ACT est de l’ordre de2,50 à 3,00 US$. Le prix d’une moustiquaire imprégnée est de l’ordre de 5,00US$ et le prix d’un TestDiagnostique Rapide varie entre 0,5 et 1 US$.
Dans la plupart des pays africains, cette nouvelle stratégie ne pourrait être mise en œuvre etêtre généralisée sans un soutien financier international important. Ceci pose le problème dela place à donner aux ACT dans la politique nationale du traitement du paludisme dans cespays. C’est dans ce cadre qu’a été lancée en 1998 l’initiative « Roll Back Malaria (RBM)Faire Reculer le Paludisme ».
!Roll Back Malaria (RBM) : Faire Reculer le Paludisme
L’action globale de l’initiative ‘Faire Reculer le Paludisme’ a été lancée en 1998 par l’OMS, l’UNICEF, le PNUD et la Banque Mondiale. L’initiative proposée répondait à la demande de l’Organisation de l’Unité Africaine (OUA) à la communauté internationale à aider à faire face d’une manière efficace au problème de la malaria dans leur pays. L’initiative RBM est un partenariat mondial rassemblant les pays touchés par l’endémie du paludisme, les agences de l’ONU, le secteur privé, l’industrie, les pays de l’OCDE, les banques de développement, les ONG, les institutions de recherche, et les médias. L’initiative vise à réduire de 50% d’ici l’an 2010 la mortalité du paludisme dans le monde. Le problème d’approvisionnement (Production)
L’offre actuelle en dérivés d’artémisinine n’est pas encore en mesure de répondre, tant auniveau des matières premières que du produit fini, à la nouvelle demande induite par la miseen place des nouveaux protocoles à base d’ACT. En effet, les productions se font à flux tenduet le nombre de laboratoires produisant des dérivés d’artémisinine de qualité, répondant auxnormes de Bonnes Pratiques de Fabrication, reste limité. De plus, il faut au moins six (06) mois pour que la plante Artemesia annua dont sont extraitsles dérivés d’artémisinine arrive à maturité et il faut rajouter trois (03) à cinq (05) mois pourextraire, traiter le principe actif et fabriquer le produit final. Actuellement, la culture et l’extraction en vue de la fabrication d’ACT se fontessentiellement en Chine et au Vietnam. La production d’artémisine a également été lancéeen Tanzanie et en Inde, mais la mise en place d’une production à grande échelle prendra dutemps. La forte augmentation de la demande en artémisinine a donc créé une forte tension sur lemarché. Cette pénurie devrait se prolonger jusqu’en mars 2005 au moins
8 Communiqué de presse OMS/77 du 08 novembre 2004.
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Compte tenu de ces contraintes, les pays désirant introduire une association dans leursprotocoles thérapeutiques nationaux doivent avoir une planification des achats et un systèmede distribution des médicaments performant.
En outre, il est conseillé de suivre les données sur de ces associations, comme tout
nouveau médicament, à l’aide d’un système de Pharmacovigilance mis en place au moment9.
6. VACCIN ANTIPALUDIQUE
Compte tenu des différentes problématiques (la résistance aux anciens médicaments, le coûtélevé des nouveaux traitements et la résistance qui guette les nouveaux médicaments) oncomprend l’intérêt de tout mettre en œuvre afin de trouver un vaccin efficace. La mise aupoint d’un vaccin est désormais une démarche plus que nécessaire: elle est vitale pour toutesces populations. Dans ce cadre, il y a lieu de signaler les résultats prometteurs d’un essai d’un vaccinantipaludique auquel ont participé 2022 enfants de un à quatre ans dans la province deMaputo, dans le sud du Mozambique entre avril 2003 et mai 2004 . Le taux d’efficacitévaccinale contre la maladie enregistré est de 57,7%. Il est certes inférieur à celui conféré parles vaccins classiques de l’enfance, qui dépasse souvent les 80%, mais les résultats n’en sontpas moins très encourageants pour l’avenir car c’est la première fois, depuis près de 25 ansque l’on travaille sur des vaccins antipaludiques, qu’un vaccin antipaludique se révèle efficacecontre la forme grave de la maladie chez l’enfant
Yacine Louz PharmacienResponsable des Activités Pharmaceutiques
9 ReMed n°29 le traitement du paludisme face à la résistance aux antipaludiques, Dr IsabelleMarquet.
10 Communiqué de l’OMS du 14 octobre 2004 ; les résultats de l’essai clinique voir la revue The Lancet 16octobre 2004.
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