Aimabiella.it

b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i AGGIORNAMENTI
Progetto Cronos: i risultati
dello studio osservazionale
Riassunto
7 treated patients, and 36% of these patients discontinuedthe treatment. Background. L’immissione in commercio degli ini-
Conclusions. The response to therapy is modest. There is
bitori reversibili dell’acetilcolinesterasi per il trat- a need for the implementation of a multi- component approach tamento della Demenza di Alzheimer (DA) ha destato to health care delivery for all patients and their care givers. notevole interesse nell’intera comunità.
Obiettivi. Il progetto CRONOS è uno studio di
coorte prospettico di sorveglianza post-marketing, rea- Introduzione
lizzato su scala nazionale, per valutare la trasferibilitànella pratica clinica dei risultati ottenuti nei trial clinici Molte patologie correlate all’invecchiamento condotti prima dell’autorizzazione all’immissione in sono destinate ad assumere, nei prossimi anni, un commercio dei farmaci anticolinesterasici.
peso crescente nella nostra società, sia in termini Metodi. Lo studio è stato condotto su un campione
di carico sociale sia di spesa sanitaria. Tra queste, rappresentativo di pazienti con DA (n. 5462) in trat- l’Organizzazione Mondiale della Sanità segnala le tamento presso Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) (n. 118) identificate nelle diverse regioni italiane secondo i criteri previsti nel protocollo.
Gli indicatori epidemiologici mostrano che Risultati. Circa 2 pazienti ogni 10 trattati mostrano
la DA rappresenta il 54% di tutte le demenze una risposta a 3 mesi, di questi solo 1 mantiene la ri- con una prevalenza nella popolazione ultrases- sposta a 9 mesi. Circa 1 paziente ogni 7 trattati va in- santacinquenne del 4,4% e con una incidenza contro ad eventi avversi che in quasi il 36% dei casi annuale pari a 0,7%1. In Italia, sulla base dei sono motivo di interruzione della terapia. pochi studi epidemiologici descrittivi effettuati Conclusioni. La risposta alla terapia farmacologica
a partire dal 1990, si possono stimare 492.000 appare di dimensione modesta; sarebbe, quindi, auspi- cabile implementare un approccio multidisciplinare e 627.000) e 65.000 (IC 95%: 43.000-87.000) casi una piena integrazione tra offerta sanitaria e supporto sociale ai pazienti ed ai loro familiari.
L’immissione in commercio degli inibitori re- versibili dell’acetilcolinesterasi per il trattamentodella DA ha destato, in anni recenti, notevole in- Abstract
teresse tra i pazienti, i loro familiari e l’intera co-munità scientifica. Nel box 1 sono riportati i ri- Background. Marketing of reversible inhibitors of
sultati dei principali trial condotti prima della acetylcholinesterase for the treatment of Alzheimer’s registrazione sugli inibitori reversibili dell’acetil- Disease (AD) excited community’s interest. Objectives. CRONOS is a post-marketing surveillance
In questo contesto è stato condotto uno studio cohort study carried out in order to monitor effectiveness and (il progetto CRONOS) di Post Marketing Sur- safety of acetylcholinesterase inhibitors in the clinical practice. veillance (PMS) su scala nazionale per valutare la Methods. The study was carried out in a representative
trasferibilità nella pratica clinica dei risultati ot- sample of patients with AD (n. 5462) treated by Alzheimer tenuti nei trial clinici condotti prima dell’auto- Evaluation Units (UVA) (n. 118), which were set up in dif- rizzazione all’immissione in commercio dei ferent Italian regions according to the criteria provided for Results. Approximately 2 out of 10 treated patients were
Più in particolare lo studio è stato finalizzato a: responders at 3 months, and only one of them was a re- • migliorare la conoscenza delle caratteristiche sponder at 9 months. Adverse reactions occurred in 1 out of della popolazione affetta dalla DA e trattata AGGIORNAMENTI
Box1 I PRINCIPALI TRIAL SUGLI INIBITORI DELLE COLINESTERASI
■ Rivastigmina
trial relativi ai pazienti che hanno una ri- numerosi trial sull’efficacia degli inibitori I risultati del principale trial sulla rivastig- sposta clinicamente efficace a 6 mesi (ta- delle colinesterasi nei pazienti con dia- bella). I responder sono stati definiti come di entità lieve-moderata, definita in ac- tivo di 2,28 punti medi all’ADAS-cog per il dosaggio di 6-12 mg rispetto al gruppo alla CIBIC-plus e ad una delle scale per la Disorders and Stroke – Alzheimer’s Di- valutazione delle attività di vita quoti- diana. Le differenze della percentuale dei non vi sono differenze rispetto al gruppo responder tra i pazienti trattati rispetto al Il donepezil, la rivastigmina e la galanta- Per la CIBIC-plus la differenza media ri- schede tecniche, sono dell’8 e 11% per il spetto al placebo è di 0,44 punti per il donepezil a 5 e 10 mg, del 4% per la riva- hanno un’azione sulla sinapsi colinergica stigmina a 6-12 mg e dell’8,1 e 8,7% per l’attività dell’acetilcolinesterasi e, nel caso della galantamina, vi è anche un’a- spetto al gruppo trattato con placebo.
acetilcolina e di altri neurotrasmettitori trattati con l’elevato dosaggio e quelli Le principali misure di efficacia adottate il basso dosaggio di rivastigmina il dete- con gli inibitori delle colinesterasi negli all’ADAS cognitive scale (Alzheimer’s Di- sease Assessment Scale) e alla CIBIC-plus (Clinician’s Interview Based Impressionof Change). Come misure secondarie di ■ Galantamina
efficacia sono state utilizzate la CDR (Cli- I risultati del principale trial sulla galanta- Tabella – Pazienti con risposta clini-
mente significativa di 2,9 e 3,1 punti medi camente significativa (responder) agli dell’ADAS-cog rispetto al placebo per i do- inibitori delle colinesterasi (intention- ■ Donepezil
saggi di 24 e 32 mg a sei mesi. Per quanto I risultati del principale trial sul donepezil riguarda la CIBIC-plus un’analisi statistica Responder
Differenza
mostrano una differenza a sei mesi stati- sulla frequenza dei sette punteggi mostra rispetto
una differenza statisticamente significa- al placebo
punti medi all’ADAS-cog rispetto al pla- tiva per entrambi i dosaggi considerati7.
Donepezil
CIBIC-plus le differenze medie significa- ■ I dati complessivi
Nei tre trial precedenti la percentuale di pazienti persi al follow-up, dopo sei mesi di Rivastigmina
migliora di 1,21 e 1,36 punti in media ri- dal 71 al 91% e, nel caso che l’evento av- spetto al placebo, e per la CDR di 0,59 e verso sia di entità rilevante, la percentuale Galantamina
l’EMEA, sono riportati i dati riassuntivi dei b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i ANNO XI N. 5-6 2004
febbraio 2003. Le schede inviate dai centri (oltre • valutare l’appropriatezza dei trattamenti; 28.000, in media 4 schede per paziente) sono • ampliare la definizione dei profili di tollerabi- state registrate in un unico database presso l’I- • identificare possibili variabili predittive per la La coorte che ne è risultata è costituita da 7395 ottimizzazione del profilo di efficacia dei far- pazienti. Di questi, 1933 sono stati esclusi dall’a- nalisi perché erano già in trattamento con gli ini-bitori delle colinesterasi prima dell’inizio del Nel perseguire queste finalità il progetto progetto CRONOS. L’analisi è stata quindi CRONOS ha accompagnato la conduzione dello studio osservazionale con iniziative di infor- Per quanto riguarda l’analisi sull’efficacia degli mazione (un sito Web, la pubblicazione di new- inibitori delle colinesterasi è stata adottata una sletter*, l’attivazione di un telefono verde) rivolte definizione di responder simile a quella proposta agli operatori sanitari, ai pazienti e ai loro fa- dalla FDA. Sono stati, infatti, considerati re- miliari per garantire la massima accessibilità ai sponder i pazienti che a 9 mesi di trattamento avevano una differenza di Mini Mental State Exa-mination (MMSE) rispetto al baseline di 2 punti(due punti di MMSE equivalgono a circa 5 punti Popolazione e metodi
dell’ADAS-cog)4 (box 2). Per quanto riguarda,invece, l’analisi sulla tollerabilità è stata consi- Lo studio osservazionale prospettico è stato derata l’insorgenza del primo evento avverso se- condotto su un campione rappresentativo di pa- gnalato nel periodo di studio di 9 mesi. Analisi zienti con DA in trattamento presso le Unità di di regressione logistica hanno consentito di in- Valutazione Alzheimer (UVA) istituite in tutte le dividuare le variabili cliniche predittive dell’ef- regioni italiane secondo i criteri previsti nel pro- ficacia a nove mesi e dell’insorgenza di almeno I pazienti in studio sono stati selezionati at- traverso un campionamento, stratificato perregione, delle 503 UVA identificate a livello na- Risultati
La popolazione trattata nell’ambito del obiettivi dello studio osservazionale era quello CRONOS (tabella I) è costituita in maggiore derivante dalla selezione casuale di circa 1/5 delle misura da pazienti di sesso femminile rispetto alle UVA complessivamente operanti sul territorio. Il popolazioni studiate nei trial preregistrativi5-7 campione che ne è risultato è stato di 118 UVA.
(F/M= 2,2 vs 1,4-1,7; p < 0,001). I pazienti pre- Le UVA così campionate sono state confrontate sentano una età media avanzata (la media della con quelle non campionate sulla base delle ca- ratteristiche rilevate tramite una specifica in- Il 17% dei pazienti presenta una patologia con- dagine conoscitiva sulle UVA; da questo con- comitante e circa l’8% dei pazienti risulta essere in trattamento anche con altri farmaci attivi sul caratteristica la cui distribuzione fosse significa- Sistema Nervoso Centrale, SNC (più frequen- tivamente diversa tra i due gruppi di UVA.
Alle UVA identificate è stato richiesto di La popolazione studiata nelle sperimentazioni fornire tutte le schede registrate relativamente a cliniche effettuate sugli anticolinesterasici appare, tutti i pazienti visitati dai centri nel periodo set- quindi, non rappresentativa di quella trattata in tembre 2000-dicembre 2001. Per tutti i pazienti Italia riproponendo, anche nel caso di questi così identificati sono state raccolte tutte le infor- farmaci, la questione più generale della trasferi- mazioni di follow-up rese disponibili fino a bilità dei risultati dei trial nella pratica clinica5-7(nella tabella II sono sintetizzate le caratteristichedelle popolazioni studiate nei trial).
Circa il 64% dei pazienti è stato trattato con donepezil; il 32% ha ricevuto rivastigmina ed il *Le newsletter possono essere consultate sul sito:www.ministerosalute.it/medicinali/informazioneFarmaci/cronos.jsp 4% galantamina. La galantamina, utilizzata da AGGIORNAMENTI
Box2 GLI STRUMENTI DI VALUTAZIONE UTILIZZATI NEI PRINCIPALI TRIAL SULLA DA
■ La CIBIC-plus (Clinician’s Interview di valutazione clinica che comprende sin- tamento, soluzione di problemi, attività lutare i seguenti aspetti cognitivi: rievo- maggiore è il punteggio, più grave è lo vita quotidiana. Il punteggio è compreso tra 1 e 7, dove 1 indica un miglioramento nation) è costituito da 11 item che esa- caboli, ricordo istruzioni test, linguaggio minano diverse aree cognitive quali l’o- calcolo, il richiamo differito, il linguaggio, ■ Il punteggio dell’ADAS-cog a 11 item e la prassia costruttiva. Il punteggio è indica funzioni cognitive integre. Il pun- dei 5 livelli di gravità (normale, demenza teggio ≥ 24 viene considerato normale.
una minima parte dei pazienti, è stata prescritta Tabella I – Caratteristiche dei pazienti inclusi nello
prevalentemente ai pazienti più compromessi. Il 10% dei pazienti trattati con rivastigmina e l’8% Numero di pazienti
dei trattati con galantamina hanno ricevuto, per Età media, anni (DS)
tutto il periodo, dosaggi inferiori alla dose MMSE* medio (DS)
18,2 (3,9)
minima efficace. Il 13% dei pazienti ha ricevuto ADL° medio (DS)
4,8 (1,4)
alla prima prescrizione un dosaggio più alto della IADL^ medio (DS)
4,0 (2,2)
Pazienti con patologie concomitanti (%) 17,0
Risulta alta la proporzione di abbandono della terapia: 1 paziente ogni 7 trattati interrompe la terapia entro 3 mesi. Tra le principali cause che conducono alla interruzione di terapia vi sono l’insorgenza di eventi avversi, il raggiungimento di un punteggio di MMSE inferiore a 10, una va- La risposta alla terapia appare di dimensione modesta: in media 2 pazienti ogni 10 trattati mo- Uso di altri farmaci attivi sul SNC
(% di pazienti)
questi solo 1 mantiene la risposta a 9 mesi. Questi risultati sono, peraltro, in accordo con quanto ri- Sulla base dei risultati ottenuti con le analisi di regressione logistica, uno dei principali predittori Trattamento (% di pazienti)
di risposta a 9 mesi è la risposta a 3 mesi. Altri Donepezil
fattori predittivi di risposta sono legati alle migliori condizioni generali del paziente, espresse come Rivastigmina
una minore presenza di patologie concomitanti, ed un minor ricorso ad altri farmaci attivi sul SNC.
Galantamina
Non si evidenzia una relazione tra livello iniziale di gravità (espressa secondo il MMSE) e probabilità *MMSE = Mini mental state evaluation; °ADL = Activities of daily living; Circa 1 paziente ogni 7 trattati va incontro ad ^IADL= Instrumental activities of daily living. b o l l e t t i n o d ’ i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i ANNO XI N. 5-6 2004
Tabella II – Popolazioni studiate nei trial.
Rogers ‘985
Rosler ‘996
Wilcock ‘007
donepezil
rivastigmina
galantamina
N. pazienti studiati
Età media
MMSE iniziale medio
Patologie escluse
Pazienti con patologie
concomitanti
Farmaci esclusi
eventi avversi che in quasi il 36% dei casi sono vate con il progetto CRONOS, in una rete ef- motivo di interruzione della terapia. La metà degli eventi avversi insorge entro i primi 3 mesi di • una definizione più esplicita del ruolo del me- terapia. Oltre ai disturbi gastrointestinali, ri- dico di medicina generale nelle cure della DA.
sultano essere abbastanza frequenti i disturbi car-diovascolari che nel 45% dei casi conducono alla Storicamente, in particolare nel nostro paese, la gestione del paziente demente è sempre stata Gli eventi avversi rari, di solito non rilevabili affrontata in due momenti distinti: quello dia- nelle popolazioni studiate nei trial, possono essere gnostico e quello assistenziale e/o riabilitativo. Il così schematizzati: su 1000 pazienti in trattamento momento diagnostico, fondamentale, è quasi sono stati osservati 3 episodi di allucinazioni, 2 sempre di pertinenza dei reparti di neurologia o episodi pre-sincopali, 2 blocchi atrio-ventricolari, 1 di geriatria ma anche dei reparti di psichiatria e di ictus, 1 crisi epilettica e 1 episodio di incontinenza medicina generale. Il momento assistenziale-ria- urinaria. Su 10.000 pazienti in trattamento sono bilitativo, invece, grava quasi sempre sulle fa- stati osservati circa 5 eventi infartuali del miocardio miglie e, in maniera ancora contenuta nel nostro paese, su istituzioni di tipo sociale quali le re-sidenze sanitarie assistenziali. Va, inoltre, tenuto presente che la condizione Conclusioni
clinica del paziente demente è caratterizzata dalfenomeno della pluripatologia, che comporta vari La conduzione dello studio osservazionale gradi di disabilità solo parzialmente spiegati dalle CRONOS, nel documentare il modesto valore te- deficienze cognitive ed è quindi necessario un ap- rapeutico dei farmaci inibitori delle colinesterasi proccio multidisciplinare ed una continuità nella nel trattamento della DA, ha costituito anche l’oc- casione per una riflessione su alcuni temi centrali La costituzione di circa 500 UVA nel contesto nella diagnosi e trattamento della demenza in del progetto CRONOS si è calata in una realtà molto articolata. Prima del progetto la capacità didare una risposta alla DA in termini clinici era af- • la questione metodologica relativa all’uso dei fidata a circa 50 centri specialistici di “eccellenza”.
test neuropsicologici e delle scale cliniche In aggiunta, in modo molto differenziato da nella diagnosi e nel monitoraggio della pro- regione a regione, ci si è confrontati con supporti socio-sanitari per i quali non esiste un modello • gli aspetti assistenziali dei malati e dei loro fa- “forte” di organizzazione dei servizi in quanto si parla spesso di “Unità Speciali” per le demenze, • i diversi approcci terapeutici e riabilitativi; di centri diurni, di assistenza domiciliare in- • la necessaria evoluzione delle 500 UVA, atti- tegrata, di ricoveri “di sollievo”. Il più delle volte AGGIORNAMENTI
questo tipo di servizi è presente in maniera mar- ginale e non coordinata e spazia all’interno di due 1. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, et al. for the Neurologic realtà che si trovano agli estremi: la casa del pa- Diseases in the Elderly Research Group. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative Quello che occorrerebbe individuare sono le study of population-based cohorts. Neurology 2000; 54 modalità per conseguire una piena integrazione 2. Vanacore N, Sorrentino C, Caffari B, Ravaioli F, Maggini M, tra offerta sanitaria e supporto sociale svi- Raschetti R. Epidemiologia della demenza di Alzheimer in luppando a fondo l’idea di una “rete”. Ciò po- Italia e valutazioni sul numero di pazienti inclusi nel proget- trebbe essere fatto a partire dalla esperienza delle to Cronos. Newsletter Progetto Cronos 2002; 1: 3-6.
3. Protocollo di monitoraggio dei piani di trattamento farma- UVA prevedendo però un naturale processo di cologico per la malattia di Alzheimer. DM del 20 luglio evoluzione di queste strutture che tenga conto 2000. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 204, 1 delle diverse realtà assistenziali già presenti, anche se in maniera difforme, tra le diverse regioni. 4. Doraiswamy PM, Bieber F, Kaiser L, Krishnan KR, Reuning- Scherer J, Gulanski B. Patterns and predictors of baseline Paziente, medici di medicina generale e fa- cognitive performance in multicenter Alzheimer’s disease miliari potrebbero in tal modo avere a dispo- sizione l’accesso alla rete attraverso un “nodo” che 5. Rogers SL, Fralow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT, and the Donepezil Study Group. A 24-week, double-blind, pla- potrebbe diventare il più importante riferimento cebo-controlled trial of donepezil in patients with clinico e assistenziale nella gestione dei soggetti Alzheimer’s disease. Neurology 1998; 50: 136-45.
con DA per usufruire delle diverse strutture della 6. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of rete integrata: specialisti, ospedale per acuti, rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: internatio-nal randomised controlled trial. BMJ 1999; 318: 633-40.
ospedale diurno, assistenza domiciliare integrata, 7. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E, on behalf on the residenze sanitarie assistenziali, ospedalizzazione Galantamine International-1 Study Group. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Per quanto concerne invece gli aspetti più pro- Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial.
BMJ 2000; 321: 1-7.
priamente scientifici, messi in evidenza dal 8. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treat- progetto CRONOS, questi riguardano, da un lato, ment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): il processo della valutazione neuropsicologica che randomized double blind trial. Lancet 2004; 363: 2105-15.
9. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, et al. Efficacy and safety necessita di strumenti più affidabili e verificati su of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta- campioni realmente rappresentativi della popo- lazione anziana destinataria degli interventi e, dal-l’altro, la possibilità di verificare sperimentalmentel’efficacia di interventi terapeutici e riabilitatividiversi da quelli farmacologici attualmente dispo-nibili. ERRATA CORRIGE - PENTAFUSIDE
In riferimento all’articolo “Monitoraggio Intensivo: primo aggiornamento” pubblicato sul
Bollettino d’Informazione sui Farmaci n.2/2004 (pag. 78), si comunica che c’è stato un errore
nella costruzione di una frase. Infatti il pentafuside viene presentato come a rischio di alcune
reazioni avverse rispetto all’enfuvirtide. Quest’ultimo non è altro che un sinonimo dello stesso
pentafuside e la frase corretta è la seguente:
Enfuvirtide: In corso di terapia con questo nuovo anti-HIV si può avere, rispetto a farmaci di
confronto un maggior rischio di infezioni da pneumonia, neuropatie periferiche, insomnia,
diminuzione dell’appetito e del peso corporeo, mialgia e linfoadenopatia.

Source: http://www.aimabiella.it/files/Cronos-risultati.pdf