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NOTA CLINICA
Embriopatía por isotretinoína.
A propósito de una observación
Introducción
La isotretinoína es conocida desde hace años como uno de los teratógenos más potentes en humanos(1). Su uso terapéutico en adul-tos está limitado a casos de acné resistente, psoriasis e ictiosis. Serecomienda que no sea utilizada por mujeres en edad fértil y que,en cualquier caso, se efectúe una contracepción efectiva(2). Conello, actualmente la embriopatía por isotretinoína es rara. Sin em-bargo, ocasionalmente pueden darse casos como el que hemos ob-servado en fecha reciente y que exponemos a continuación.
Observacion clínica
Gestación en madre de 21 años de edad con antecedentes de acné resistente a las terapéuticas habituales. Meses antes sehabía iniciado tratamiento diario con 40 miligramos de isotreti-noína, desaconsejándose iniciar la gestación. Sin embargo, no re-alizó medidas contraceptivas efectivas y sólo pudo ser contro-lada a partir de la semana 24, época en la que fue diagnosticadade su condición de gestante, suprimiéndose la isotretinoína. Loscontroles ecográficos fetales realizados en ese momento, y poste-riormente, no demostraron alteraciones aparentes. El parto, va-ginal y eutócico, sucedió espontáneamente a las 32 semanas. Elpeso del recién nacido fue de 1.530 gramos (percentil 40). Traspracticar reanimación superficial, se trasladó a la Unidad deNeonatología. En la exploración física destacaba una talla de 41,5cm (p35) y perímetro cefálico de 28 cm (p15), apéndice preau-ricular izquierdo y anotia externa bilateral (Fig. 1), hiperteloris-mo, labio leporino derecho con fisura palatina, masa quísticade implantación en techo de la boca ocupando prácticamente to-da la cavidad bucal y causando obstrucción respiratoria. Presentaba Figura 1. Anotia externa con presencia de apéndice preauricular izquierdo.
hipotonía generalizada con mínima motilidad espontánea, así co-mo dificultad respiratoria con pausas de apnea e hipoventilación locele, se optó por practicar punción de la masa en un intento de bilateral severa. Los tonos cardíacos eran puros y rítmicos. El ab- disminuir la obstrucción. Se obtuvo menos de un centímetro domen no presentaba masas palpables. La arteria umbilical era de líquido serohemático sin conseguir mejorar la obstrucción única y los genitales masculinos con criptorquidia.
respiratoria. La evolución del paciente fue desfavorable con epi- Dada la dificultad respiratoria, secundaria a la masa de ca- sodios de apnea en aumento y deterioro hemodinámico pro- vidad oral, y aun sospechándose que se trataba de un encefa- gresivo, falleciendo en el segundo día de vida. Entre las exploraciones complementarias practicadas cabe mencionar la normalidad del cariotipo (46XY). En los estudios Servicio de Pediatría, Sección de Neonatología. Servicio de Anatomía Patológica*.
de imagen (serie ósea y TC craneal), destacaba la presencia de Servicio de Pediatría, Unidad de Genética Clínica**. Hospital Universitario SonDureta, Palma de Mallorca.
labio leporino y fisura palatina, encefalocele nasoesfenoidal, pre- Correspondencia: P.R. Balliu Badia. Servicio de Pediatría, Sección de Neonatología.
sencia de oído interno y conductos semicirculares, defecto cere- Hospital Son Dureta. Calle Andrea Doria 55. 07015 Palma de Mallorca bral de giración sugestivo de lisencefalia, y neumoencéfalo que Recibido: Septiembre 1996Aceptado: Enero 1997 se consideró secundario a la punción efectuada previamente.
Embriopatía por isotretinoína. A propósito de una observación En la necropsia se objetivó una calota craneal hiperostótica cambios parecen tener relación con la concentración en que se en- con soldadura precoz de suturas. En el encéfalo existía dilata- cuentre en los tejidos. Las anomalías pueden ser bilaterales, con ha- ción de todas las cavidades ventriculares, con zonas de leuco- llazgos que recuerdan el síndrome de Treacher-Collins y el síndro- malacia y áreas de heterotopia, así como, atrofia severa de los me de Di George. Cuando son unilaterales, remedan las malfoma- lóbulos cerebelosos, debida, predominantemente, a pérdida de ciones de la microsomía hemifacial y el síndrome de Goldenhar, substancia blanca. La masa de la cavidad oral comunicaba con y reflejan la capacidad de las células de la cresta neural para repa- el esfenoides a través del paladar hendido. Su interior tenía as- rar las posibles alteraciones mediante proliferación adicional.
pecto quístico con restos desorganizados de tejido nervioso y Reducciones de la población celular de la cresta neural inferiores restos de tejido irregular adenohipofisario y neurohipofisario.
al 80% se han asociado con un desarrollo prácticamente normal(2,4).
Se catalogó como encefalocele anterior esfenoidal. El oído in- Cuando se prescribe isotretinoína, deben seguirse los crite- terno estaba conservado con ausencia de oído medio y externo rios indicados en el prospecto de la forma comercial (Roacutan®).
bilateralmente. No existía displasia retiniana, ni otras alteracio- Está contraindicada en las mujeres en edad fértil a menos que se nes oculares. El timo estaba presente únicamente en forma de cumplan las siguientes condiciones: (a) sufrir un acné severo y pequeño nódulo subyacente a la glándula tiroides. El corazón desfigurante recalcitrante a los tratamientos habituales, (b) la pa- presentaba malformaciones severas a expensas de atresia aór- ciente es capaz de entender y seguir las instrucciones que se le tica, hipoplasia del arco aórtico, comunicación interventricular puedan dar, (c) puede llevar a cabo medidas de contracepción, perimembranosa amplia y persistencia de conducto arterioso de (d) conoce verbalmente y por escrito los riesgos de la ingesta gran calibre. El abdomen era normal salvo la existencia de ar- de isotretinoína, sobre todo en caso de fallar las medidas contra- teria umbilical única y testículos no descendidos.
ceptivas, y ha firmado un consentimiento por escrito conformeha sido informada, y (e) se ha obtenido un test de embarazo ne- Discusión
gativo en las dos semanas previas al inicio del tratamiento(2,5,6).
La isotretinoína es uno de los teratógenos humanos conocidos Además de la isotretinoína, otros retionides también han sido más potentes, cuyo efecto parece existir incluso a dosis muy ba- incriminados como causantes de anomalías de malformaciones jas(1). La exposición durante el primer trimestre supone un peligro congénitas. La vitamina A se ha asociado con teratogenia sobre importante para el feto. Utilizado durante el período de la em- todo tras exposición a dosis elevadas. En la serie de 16 pacien- briogénesis, se asocia con un riesgo de aborto espontáneo de alre- tes publicada por Martínez-Frías et al. esta relación se observó a dedor del 40% y de malformaciones en el 25% de los que nacen dosis superiores a 40.000 UI/día, predominando las anomalías vivos. En general, el pronóstico vital de los neonatos afectos es in- musculoesqueléticas(7). La tretinoína administrada en forma ex- fausto en relación con la gravedad de las anomalías que sufren(1-3).
terna ha sido relacionada con malformaciones óticas, cardíacas y En el patrón malformativo predominan las alteraciones en el esqueléticas(8,9), si bien algunos autores niegan tal relación(10).
sistema nervioso central, sistema cardiovascular y estructuras cra-neofaciales. Puede cursar con hidrocefalia y otras malformaciones Bibliografía
del cerebro y cerebelo. Las orejas están ausentes o son típicamen- Benke PJ. The isotretinoin teratogen syndrome. JAMA 1984; 251:3267-
te pequeñas, malformadas o mal implantadas, con atresia del con- ducto auditivo externo y desarrollo anómalo del oído medio. Pueden Nightindale SL. From the Food and Drug Administration. Isotretinoin existir otras anomalías craneofaciales como frente estrecha, sutu- restriction. JAMA 1988; 260:315
ras parietales accesorias, raíz nasal ancha y deprimida, microg- Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM et al. Retinoic acid embriopathy. N natia y paladar hendido. En nuestro caso, además de la ausencia Engl J Med 1985; 313:837-841
de pabellones auditivos, existía labio leporino y encefalocele es- Stevenson RE. The Environmental basis of human anomalies. En:Stenvenson R, Hall JG, Goodman RM eds. Human Malformations and fenoidal, hallazgos no mencionados en la bibliografía consultada Related Anomalies. Oxford Monographs on Medical Genetics nº 27.
y que, probablemente, fueron secundarios a una mayor teratoge- New York/Oxford: Oxford University Press, 1993:137-155 nicidad por lo prolongado de la exposición al tóxico. Johnston MC. Understanding human embryonic development. En: Un tercio de los neonatos sufre anomalías cardiovasculares Stenvenson R, Hall JG, Goodman RM eds. Human Malformations and habitualmente del arco aórtico o área conotruncal. Estos defec- Realted Anomalies. Oxford Monographs on Medical Genetics nº 27.
tos, presentes también en nuestro caso, se acompañan a menu- New York/Oxford: Oxford University Press, 1993:31-61 do por alteraciones del desarrollo o situación del timo(1-3). Aunque Stern RS. When a uniquely effective drug is teratogenic. The case of
isotretinoin. N Engl J Med 1989; 320:1007-1009
en nuestro caso no se detectaron alteraciones en la ecografía fe- Martínez Frías ML, Slavador J. Epidemiological aspects of prenatal expo- tal, ésta técnica pueder ser muy útil para el diagnóstico precoz sure to high doses of vitamin A in Spain. Eur J Epidemiol 1990; 6:118-123
Camera G. Ear malformation in baby born to mother using tretinoin Se sospecha que este patrón malformativo está ocasionado por cream. Lancet 1992; 339:687
alteraciones en la cresta neural, donde la isotretinoína se une a pro- Lipson AH, Collins F, Webster WS. Multiple congenital defects asso- teínas que condicionan la expresión de genes reguladores que in- ciated with maternal use of topical tretinoin. Lancet 1993; 341:1352-1353
ducen a la muerte celular programada. También puede causar al- 10 Jick SS, Terris BS, Jick H. First trimester topical tretinoin and conge- teraciones en la migración de las células de la cresta neural. Estos nital disorders. Lancet 1993; 341:1181-1182

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